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줄기세포 R&D 동향

[국내연구자 연구] 국내연구동향 2022년 9월

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[국내연구자 연구] 국내연구동향 2022년 9월

Non-coding de novo mutations in chromatin interactions are implicated in autism spectrum disorder (한국과학기술원)

molecular psychiatry, 2022, Pages 1-15

https://doi.org/10.1038/s41380-022-01697-2

염색질의 3차원적 상호작용은 유전자 발현을 조절하고 이를 통해 새로운 돌연변이가 발생할 수 있는 것으로 알려짐. 하지만 자폐 스펙트럼 장애 (autism spectrum disorder)의 경우, 현재까지 돌연변이에 의해 어떤 유전적 변이가 병을 야기하는지 유전학적 조절 메커니즘이 밝혀지지 않음. 이 연구진은 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 유전적 변이를 밝히고자 총 813명의 국내 자폐 스펙트럼 장애 환자로부터 유도만능줄기세포를 생산한 뒤 태아기 신경세포를 재현하고 이로부터 전장 유전체 염기서열을 분석함. 초기 신경발달 단계에서 비-부호화 영역에서 발생한 유전적 변이에 의해 최대 500000 base-pair 이상 떨어져 있는 표적 유전자가 비정상적으로 발현할 수 있음을 확임 함. 또한, 해당 연구결과는 Simons Simplex Collection (SSC) 및 MSSNG 등 다른 2개의 코호트 연구를 통해 추가적으로 입증됨. 이 연구결과는 단백질 부호화가 일어나지 않는 비-부호화 영역에서 발생한 유전적 변이가 멀리 떨어져 있는 표적 유전자의 발현에 영향을 끼침으로써 초기 신경 발단단계에서부터 자폐 스펙트렘 장애 발병이 유도될 수 있음을 세계 최초로 규명함.

A subset of macrophages and monocytes in the mouse bone marrow express atypical chemokine receptor 1 (서울대병원)

Cell stem cell, 2022, Volume 29, Issue 7, Pages 1016-1017

https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.06.011

조혈줄기세포 이식은 혈액암 치료에 있어 중요한 조혈줄기세포의 항상성 유지 메커니즘에 관한 최근 연구 결과에 따르면, 비정형 케모카인 수용체 1(ACKR1)의 다량으로 발현되는 적혈모구가 조혈줄기세포의 항상성 유지에 관여한다고 제시됨. 하지만, 단백질 양과 mRNA 발현 정도가 상이할 수 있다는 측면에서 조혈줄기세포의 항상성 유지에 관한 메커니즘이 객관적으로 규명되지 않음. 이 연구진은 해당 메커니즘을 밝히고자 몇 가지 대식세포 마커를 기반으로 쥐 골수 절편을 면역 형광법을 수행함. 해당 분석을 통해, 비정형 케모카인 수용체 1(ACKR1)인 αSMA, COX2, DARC 등 총 3가지 단백질 마커를 동시에 발현하는 대식세포가 조혈줄기세포의 항상성 유지에 관여한다는 사실이 입증됨. 또한, αSMA, COX2, DARC을 발현하는 대식세포로부터 생산된 DARC 단백질이 조혈줄기세포의 Kai1 단백질과 결합이 억제될 경우, 조혈줄기세포의 증식이 촉진되어 혈구세포들이 대량으로 생성되며, 반대로 해당 결합이 유도될 경우, 조혈줄기세포의 휴지기가 촉진됨을 확인함. 이 연구결과는 대식세포와 조혈줄기세포 간의 단백질 결합 (DARC-Kai1 결합)을 조절하여 혈액 생산능력이 뛰어난 조혈줄기세포를 대량 생산할 수 있음을 시사함.

Mast4 determines the cell fate of MSCs for bone and cartilage development (재단법인 길로 연구소)

Nature Communications, 2022, Volume 13, Issue 1, Pages 1-16

https://doi.org/10.1038/s41467-022-31697-3

기존 연구에 따르면, 중간엽 줄기세포 (MSC)의 연골 및 뼈 분화는 Runx2, Sox9 등과 같은 전사 인자 및 TGF-β, Wnt/β-catenin, BMP, FGF2 등과 같은 세포 신호 전달 체계에 의해 조절되는 것으로 알려져 있음. 이 연구진은 중간엽 줄기세포의 연골 및 뼈분화의 방향이 결정되는 과정에서 MAST4 단백질의 핵심적인 역할을 세계 최초로 규명하였다. 연골 및 뼈 분화 동안 MAST4 단백질이 미치는 영향을 조사하고자 MAST4 유전자가 결핍된 쥐의 연골 내골화 과정이 분석되었음. 중간엽 줄기세포의 TGF-β1에 의해 MAST4 단백질 생성이 억제될 경우, Sox9의 전사 활성이 증가되고 이를 통해 연골세포 마커 유전자의 후속 발현이 촉진되어 최종적으로 중간엽 줄기세포의 연골 분화가 촉진됨을 확인함. 반면, 반면, GSK-3β의 억제에 의해 MAST4 단백질 생성이 촉진될 경우, β-catenin의 핵 국소화를 유도하고 이를 통해 Runx2 와 같은 뼈 분화에 핵심적인 전사인자를 유도시킴으로써 최종적으로 중간엽 줄기세포의 뼈 분화가 촉진됨을 확인함. 이 연구결과는 TGF-β 및 Wnt/β-catenin 세포 신호 전달 체계에 핵심적인 매개체로서 MAST4 단백질이 연골 및 뼈 분화 조절에 크게 영향을 끼친다는 것을 증명했을 뿐만 아니라, 향후 유전자 가위를 사용하여 MAST4 단백질의 유전자가 제거된 중간엽 줄기세포를 이식함으로써 연골재생의 효율적인 치료가 될 가능성이 높음.

DAMP-modulating nanoparticle for successful pancreatic islet and stem cell transplantation (한양대학교)

Biomaterials, 2022, Volume 287, Page 121679

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121679

기존 줄기세포 이식을 통한 치료 방식은 체내 전달된 세포가 일반적으로 이식 수혜자의 면역 반응을 일으킬 수 있거나 불규칙적인 세포 표적화에 의해 짧은 기간 동안에만 생존할 수 있는 것으로 알려짐. I형 당뇨병의 경우, 인슐린을 분비하는 이자섬 (pancreatic islet) 이식이 해당 질병을 치료할 수 있는 유일한 방법임. 이 연구진은 면역거부 및 염증반응을 유도하는 것으로 알려진 DAMP (damage-associated molecular pattern) 분자를 제어하는 기술을 개발하고 세포의 면역 및 염증 반응을 억제시킬 수 있는 조영제를 개발함. 해당 조영제를 개발하기 위해 DAMP 분자 중 하나인 HMGB1 (High mobility group box-1)의 활성을 조절할 수 있는 글리시리진-글리콜키토산을 나노입자 표면에 코팅하였음. 이렇게 개발된 조영제는 이식 용 줄기세포에 대해 독성을 가지지 않았으며, 간엽줄기세포 및 췌도세포로부터 구현된 I형 당뇨 동물모델에 이식되었을 때 1개월 이상 면역 반응이 억제되고 혈당이 조절되는 것이 확인됨. 또한, 자기공명영상을 통해 이식된 줄기세포의 상태 및 위치를 실시간으로 모니터링 할 수 있음. 이 연구결과는 면역 및 염증 반응을 포함하여 기존의 줄기세포 치료제가 가지는 몇몇 한계들로 인해 발생하는 치료 효율성 문제를 극복하는 데에 활용될 수 있음.

Competition between hematopoietic stem and progenitor cells controls hematopoietic stem cell compartment size (고려대학교)

Nature Communications, 2022, Volume 13, Issue 2611

https://doi.org/10.1038/s41467-022-32228-w

조혈줄기세포는 중간엽 줄기세포/전구세포 및 내피세포로부터 생산된 CXCL12에 의해 조혈 전구 세포, 분화된 면역세포와 함께 골수에 위치하며 내피 세포의 이종 집단과 물리적으로 상호작용하는 것으로 알려짐. 하지만, 현재까지 조혈줄기세포 및 전구체 세포들 간의 조혈 인자를 조절하기 위한 세포 경쟁의 메커니즘은 정확히 규명되지 않음. 이 연구진은 조혈줄기세포와 조혈 전구체 간의 세포 경쟁을 통해 조혈줄기세포의 구획 크기를 제어할 수 있는지에 대해 분석하였음. 이를 위해, 조혈 세포 발달의 여러 단계에서 CXCR4의 조건부 녹아웃이 끼치는 영향을 조사하였으며, MPP가 CXCR4에서 결핍될 때 조혈줄기세포의 구획 크기가 약 2배 증가한다는 것을 확인함. 또한, 이러한 증가는 중간엽 줄기세포/전구세포 및 내피세포의 전사체 변화 또는 비-조혈 구회의 전사 이질성 없이 발생하는 것으로 확인함. 최종적으로, 조혈줄기세포의 생장은 중간엽 줄기세포/전구세포 및 내피세포의 과도한 조혈간 세포인자 발현에 의해 완전히 제어됨을 규명함. 이 연구결과는 현재까지 이해되지 않았던 세포 경쟁에 의해 제어되는 조혈줄기세포 및 downstream 전구 세포 간의 미세 균형에 대해 정확히 규명함.

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