신경발생 연구실은 고려대학교 의과대학 해부학교실에서 2002년에 출발하여 신경계의 발달과정 중 경쟁을 통한 신경세포의 사멸 및 성장 조절 기전을 중심으로 한 연구를 꾸준히 진행해 오고 있다. 성인의 뇌에도 뇌줄기세포가 존재하며, 이로부터 꾸준한 신경세포의 생성이 진행되므로, 결국 배 발달과정과 비슷한 발생 과정이 성체 뇌에서도 지속적으로 일어나고 있을 것으로 판단하여, 성체 뇌 안에서의 신경줄기세포의 생존 및 경쟁에 관한 연구를 지속하고 있다. 연구책임자는 서울대학교 자연과학대학 분자생물학과를 졸업하고 내분비 신경계 발생에 관한 세포학적 연구로 박사학위를 받았다. 이후 일본과 미국에서 운동신경세포 질환인 ALS(루게릭병)에 관한 연구 및 배 발달 중 신경세포 사멸 조절에 관한 연구를 수행하였다. 신경 발생 및 퇴행성뇌질환에 관한 연구 경험을 바탕으로, 내재적 뇌신경줄기세포 등을 이용한 신경계 재생 조절에 관한 연구 역시 활발히 진행하고 있다.

신경계가 형성되는 과정 동안에는 다양한 종류의 신경세포들과 교세포, 미세아교세포 등이 순차적으로 형성되고, 이들의 이동 및 특이적 신경연접 형성을 통하여 복잡하지만 매우 정교한 뇌신경 구조를 획득하게 된다. 개략적인 신경망의 형성 이후, 신경회로망의 정교화를 이루기 위하여 일부의 세포가 사멸하는 현상이 관찰되어 왔으며, 이를 예정세포사(programmed cell death)라 부른다. 신경 줄기세포는 배발달을 완료한 후에도 일부 살아남게 되므로, 성체의 뇌에도 분포하고 있다. 따라서 정상적 또는 병적 상황에서 신경줄기세포에서 새로 신경세포가 생성된 후 성체 신경망에 유입되기 위해서는 신경세포 사멸이라는 문턱을 넘어가야 한다. 우리 연구팀은 아폽토시스를 조절하는 단백질이 이 과정에 중요한 역할을 한다는 점을 발견한 이래, 관련 경로의 제어를 통한 사멸 제어 및 성장 조절 기술을 확보하고자 노력하여 오고 있다.

성체 신경줄기세포는 뇌척수 및 자율신경계 등에 광범위하게 분포하고 있다. 이들 신경줄기세포 중 다수는 분열하지 않고 비활성화 된 상태로 존재하며 뇌 손상 등의 특정 상황에 반응하여 주로 교세포를 생산하는 것으로 생각된다. 반면, 해마와 같은 특정 영역에서는 이들 성체신경줄기세포가 자발적으로 분열하여 신경세포를 만들며, 만들어진 신경세포는 신경망 속으로 유입되어 세포 수준의 신경가소성에 기여한다고 생각된다. 우리 연구진은 이때 진행되는 신경세포의 사멸은 성체 뇌의 신경망 가소성 유지에 꼭 필요한 제거 작업이며, 전형적인 아폽토시스 경로를 통해 진행되는 과정임을 밝혔다. 흥미로운 사실은, 아폽토시스 경로를 차단하여 세포 사멸을 억제하면 뇌 부위에 따라 생존한 신생 신경세포의 운명이 달라진다는 점이다. 신경세포의 신경망 유입이 생리학적 상황에서 관찰되는 영역인 해마의 경우, 신경세포 사멸을 억제하면, 생존한 모든 신경세포들은 정상적으로 분화되어 신경망에 유입되며, 이에 따라서 과도한 신경 입력에 의한 해마신경망의 장애가 발생하였다. 반면, 신경세포 생성이 정상적인 경우 일어나지 않는 대뇌 피질 및 백질 영역에서는 세포사멸이 억제된 줄기세포를 이식하여도 생존한 신경세포가 신경망에 유입되지 못하고, 성장 억제와 함께 신경퇴화(atrophy)현상을 보였다. 이러한 신경퇴화 현상은 파킨슨씨병, 치매 등 다양한 퇴행성 뇌질환의 병리적 현상과도 밀접히 관련되어 있으므로, 신경세포의 성장 제어에 대한 이해는 향후 내재적 성체신경줄기세포를 활용한 치료기술 개발뿐만 아니라 퇴행성뇌질환에 대한 새로운 치료법을 도출하는 데도 중요한 연구 주제라고 생각된다.

줄기세포를 활용한 특정 신경세포로의 분화 기술은 눈부시게 발전되어 왔다. 최근의 연구 개발의 결과 도파민신경세포나 콜린성 운동신경세포 등 특정 신경세포를 고순도로 분화시키는 것이 기술적으로 가능하다. 그러나 이들을 활용한 신경세포 이식 치료는 매우 제한적인데, 이들이 체내 조건에서 성장을 유지하고 기존에 존재하는 신경망 속으로 유입되는 것이 매우 어렵기 때문이다. 한편 iPS 유도기술을 근간으로 특정 신경 질환 모델링 및 신약개발 플랫폼에 활용할 수 있는 응용 기술을 확립하기 위해서는, 고순도의 신경세포 보다는 뇌조직의 특성을 반영하고 있는 체외 배양 및 신경조직(신경세포와 교세포 등이 포함되어 있으며, 보다 구조화된 신경연접을 이루고 있는 실제 뇌를 모사하는 신경배양)을 확보하는 것이 매우 중요하다. 최근의 연구 결과 배아줄기세포로부터 망막을 포함하는 안구를 유도한다거나, 대뇌 피질과 유사한 구조를 갖춘 세포구(cerebroids) 배양에 성공한 것은 대표적인 예이다. 대뇌피질과 망막 이외에 다양한 뇌조직을 유도할 수 있는 기술을 확보하여 다양한 뇌질환을 모델링할 수 있도록 하고, 복잡한 뇌조직 구조 유도를 보다 효율적이며 재현성 높게 구현하는 것이 향후 이러한 연구 기술을 활용한 실용화를 위해 매우 중요한 개선 과제이다.

1. 뇌손상후 신경줄기세포 유래 세포의 신경망 유입 유도 연구

우리 연구진은 뇌 백질 내에 자발적으로 신경아세포(neuroblasts)를 생산하는 신경줄기 세포가 존재함을 발견하였으며, 정상적인 경우 이로부터 유래한 신경세포는 분화과정 중 모두 사멸하지만, 뇌손상 등의 상황에서는 생성된 신경아세포들이 손상 뇌부위로 이동하게 됨을 발견하였다. 이들은 세포내 액틴 신호와 세포외 기질 접촉성의 변화 등을 통하여 뇌손상 부위로 이동하게 됨을 발견하였으므로, 이러한 세포 내외의 신호를 이해하여 세포의 이동능력 개선을 통한 손상뇌 재생 촉진 전략을 수립하고 관련 기술을 개발하고 있다. 한편 신경아세포가 성공적으로 뇌손상 부위로 이동하더라도, 대뇌피질과 같이 새로운 신경망 형성에 대한 억제 기전이 존재하는 뇌 영역에서는 제대로 성장하지 못하고 사멸하거나 위축 과정을 겪는다. 우리 연구팀에서는 이러한 세포 위축 과정이 AMPK를 통한 에너지대사 조절 과정 및 미토콘드리아 활성 제어와 긴밀히 관련되어 있다는 가설을 바탕으로 이들 신호제어를 통한 신경성장 및 신경망 유입 촉진 기술을 개발하고 있다.

2. 미세패턴 활용 신경망 및 조직 형성 제어 연구

최근 우리 연구진은 반도체 공정을 이용한 미세접촉 프린팅 기법을 이용하여 배양 표면의 물리 화학적 특성을 조절할 수 있으며, 이를 통하여 신경줄기세포 및 신경세포의 성장 방향 및 세포 형태를 제어할 수 있음을 보고하였다. 세포 표면에 대한 서로 다른 세포의 선택적 반응성을 이용하여, 구획화된 배열을 가진 세포배양 기술을 연구하고 있으며, 이를 통하여 궁극적으로 뇌조직과 유사한 세포 및 신경연접의 배열을 모사하고 있는 체외배양 확립을 목표로 하고 있다. 이러한 기술은 질환 모델링과 약물선별 등에 적용 가능할 것으로 기대한다. 뿐만 아니라, 줄기세포 자체의 내재적 자기조직화(self-organization)특성을 이러한 세포외 조작과 접목하여 보다 균질화된 신경조직을 줄기세포로부터 유도하는 기술을 개발하고자 노력하고 있다.

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