[국내연구팀 소개] 정초록 박사/생체모사 인공실험체 기반 개인 맞춤 질환모델 개발 연구팀 한국생명공학연구원
관리자
view : 3111
생체모사 인공실험체 기반 개인 맞춤 질환모델 개발 연구팀
총괄책임자: 한국생명공학연구원 정초록 박사
1). 연구개요
- I. 필요성 및 배경
- 10% 미만의 낮은 신약개발 성공율의 원인은 다양하지만 그 중에서도 비임상시험등에 활용되고 있는 실험동물과 인간의 약물반응의 종(種)간 차이에 의한 결과의 이질성도 중요한 원인으로 지목되고 있다. 따라서 인체의 약물 반응을 정확히 예측할 수 있는 기술개발이 요구되고 있으며, 데이터 기반의 컴퓨터 시뮬레이션 등의 활용되고 있다. 그러나 데이터 기반의 예측을 보다 향상시키기 위해서는 인체 세포를 이용한 인체 반응 시험 모델의 개발이 필요하다.
최근 3차원 세포배양 및 줄기세포의 분화 기술의 발전은 인체 세포를 장기와 유사한 오가노이드 (Organoid) 제작이 가능하게 하였다. 오가노이드란 생체(인체) 장기와 유사한 구조 (Structure), 세포의 구성 (Cellular components), 기능 (function)을 보유한 3차원적 세포의 덩어리를 말한다. 오가노이드는 생체 내(in vivo)에서 일어나는 하나의 줄기세포로부터 다세포 장기로의 분화과정을 체외(in vitro)에서 유도하는 기술의 산물이다. 이와 비교되는 3차원 세포 스페로이드 (Spheroid)는 생체의 각 장기를 구성하는 다양한 분화된 세포를 체외에서 3차원 구조를 취하게 하여 구조와 기능을 성숙 시킨 것을 의미한다. 생체의 장기를 모사하는 장기 유사체는 오가노이드와 스페로이드 모두를 포함한다. 약물 평가에 활용되기 위한 장기유사체는 시험의 목적에 따라 기능이 정상 인체의 장기와 유사해야 하며, 효능 평가에 활용될 질환 모델은 인체 질병의 미세 환경을 반영하여야 할 것이다.
단일 인체 장기를 최대한 재현한다고 해도 인체의 약물반응은 장기간의 상호작용의 결과이다. 예를 들어 간에서 대사된 약물의 대사체 의하여 신장독성이 유발되어 인체에 독성을 야기하기도 하고, 혹은 대사체에 의하여 효과를 보이기도 한다. 따라서 인체의 장기간 상호작용을 확인할 수 있는 생체모방형 배양 시스템이 필요하다. 마이크로 유체 시스템 (microfluidic system)이라 하고, 대표적으로 소형의 칩 (chip)에 세포 구조체를 적용하여 생체를 모사하는 오간칩 (organ-on-chip)의 개념이 제시되어 있다. 그러나 오간칩을 개발하는 연구자들은 약물의 약동력학을 측정하는 수단보다 오가노이드에 인체 장기의 미세환경 혹은 미세구조를 인위적으로 제공하여 생체와 유사한 유사 장기를 제작하는 환경을 제공하는 역할에 중점을 두고 있어, 약물의 인체반응 즉 약동력학 (PK/PD)에 기반하는 효능, 독성 시험을 위해서는 상대적으로 대형의 고기능 오가노이드가 잘 배양되고 분석을 위한 샘플 회수가 용이한 신규의 시스템 개발이 필요하다.
2) 연구목표 및 내용
- 본 과제의 목표는 약물평가에 활용 가능한 수준의 고기능 생체유사 장기유사체 (정상 간/장관/신장, 및 질환모델) 제작하고, 이를 생체모사 배양시스템에 연계하여 약물의 약동력학(PK/PD) 특성에 기반한 효능, 독성을 시험/예측하는 인공실험체를 개발 하는 것이며, 더 나아가 환자 맞춤형 비임상시험 모델로 활용 가능한 맞춤형 인공실험체 약물 평가 플랫폼을 개발하는 것이다.
- 3차원 세포분화조절 기술기반 장기유사체 제작 및 기능 검증 기술 확립
- 생체유사 네트워크 순환배양 기술기반 인공실험체 (NOCS)※제작
- 인공실험체 기반 체외 시험/평가 (유효성, 독성) 기법 도출 및 생체유사도 검증
- 환자맞춤형 장기유사체 제작 및 장기별 질환모델 기술 확립
- NOCS기반 환자맞춤형 질환모델 개발 및 시험법 도출
3) 참여 연구원 및 추진체계
- I. 참여 연구원
-
- Ⅱ. 추진체계
-
4) 대표 연구성과 및 기대효과
- I. 대표성과
-
간 유사체의 정량적 평가를 위한 NGS 기반 평가 모델 개발- 생화학적 실험방법을 통해서는 간세포 분화의 성공 유무, 분화의 정도에 대한 정확한 정량적 평가에 대한 제시가 어려워 새로운 개념의 정량적 평가 모델 개발 필요, NGS 기반 정량적 평가 패널 및 알고리즘을 개발하여 분화된 간세포의 분화도와 실제 간과의 유사도의 정량적 측정이 가능함 (Hepatology, 2017)
오가노이드의 체외 성숙화 기술 개발- 기존의 3차원 장관 오가노이드에 면역세포와의 공배양 시스템을 도입하여 기능적으로 태아수준에 머물러있던 현재의 장관유사체 모델을 성인의 장관과 유사한 수준의 고기능 장관유사체로의 체외 성숙화 기술을 확보함 (Nature Communications, 2018)
대량생산과 장기배양이 가능한 고기능 간 오가노이드 제작 기술 개발- 기존의 고비용 저효율의 오가노이드 제작의 문제점을 해결하는 대량생산과 장기저장 기술을 개발하였으며, 또한 이를 기반으로 약물 대사 시험이 가능한 고기능 간 오가느이드와 질환모델을 제작함. (Journal of Hepatology, 2019)
- II. 기대효과
- 정확한 인체반응을 예측하는 방법으로 활용되어 신약개발 실패율을 감소시키는데 기여
- 생체유사 3차원 환경 세포배양의 세계적인 패러다임 변화에 발맞추어 국내•외 세포배양 시장에 새로운 수요 및 공급을 창출하고 독성 및 효능평가시장에 신시장 개척
- 동물실험의 수요를 대체할 수 있는 과학적인 대체방안을 제시하여 실험동물 규제강화에 대한 국가차원의 대응방안 제시
- 바이오의약품 평가 기반 구축 및 바이오 인공장기 세계수준의 경쟁력 확보
