[학계주요topic] 해외연구동향 2019년 12월
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- Development
Developmental ROS individualizes organismal stress resistance and lifespan. -
Daphne Bazopoulou, Daniela Knoefler, Yongxin Zheng, Kathrin Ulrich, Bryndon J. Oleson, Lihan Xie, Minwook Kim, Anke Kaufmann, Young-Tae Lee, Yali Dou, Yong Chen, Shu Quan & Ursula JakobNature (December, 2019) https://doi.org/10.1038/s41586-019-1814-y
- 다양한 노화 연구 결과, 인간 수명의 결정에 있어 유전적 요인의 비중이 10~25%로 제시되고 있으며 그 외의 요인으로는 환경적 변수와 더불어 발생학적 과정에서의 차이가 매우 중요할 것이라는 증거들이 보고되고 있다. 본 연구진은 발생 단계에서의 환경 변수 중 활성산소종의 일시적인 증가에 의해 세포가 받을 수 있는 자극과 그에 대한 반응에 집중하였으며, C.elegans와 HeLa에서의 실험을 통해 수명 변화의 현상과 그 기전을 규명하였다. 발생과정 중의 ROS의 존재는 SET1/MLL histone methyltransferase의 활성을 조절하여 H3K4me3의 메틸화 정도에 영향을 미치고, 세포 수준에서의 이러한 변화는 결과적으로 C.elegans의 수명을 유의미하게 증가시키는 결과를 보여주었다. 수명이 유전적 요인 외에도 환경 변수에 큰 영향을 받는다는 주장은 동일한 유전적 배경의 C.elegans가 동일한 환경에서 배양될 경우에도 최대 약 50배의 수명 차이가 발생할 수 있다는 결과에서 또 다른 중요한 수명 결정 요소가 있다는 사실을 유추 할 수 있으며, 본 연구는 이러한 제 3의 수명 결정 요인으로서 작용하는 발생학적 활성산소에 의한 스트레스의 작용 기전을 제시하는 결과이다.
- Development
Multi-omics profiling of mouse gastrulation at single-cell resolution. -
Ricard Argelaguet, Stephen J. Clark, Hisham Mohammed, L. Carine Stapel, Christel Krueger, Chantriolnt-Andreas Kapourani, Ivan Imaz-Rosshandler, Tim Lohoff, Yunlong Xiang, Courtney W. Hanna, Sebastien Smallwood, Ximena Ibarra-Soria, Florian Buettner, Guido Sanguinetti, Wei Xie, Felix Krueger, Berthold Göttgens, Peter J. Rugg-Gunn, Gavin Kelsey, Wendy Dean, Jennifer Nichols, Oliver Stegle, John C. Marioni & Wolf ReikNature (December, 2019) https://doi.org/10.1038/s41586-019-1825-8
- 척추 동물의 발생에서 매우 중요한 단계로 인식되는 삼배엽의 생성과 균형은 주요 세포 신호 기전에 의해 조절되는 것으로 알려져 있으나, 세포 신호 조절은 어떠한 변수에 의하여 결정되는지는 아직 알려져있지 않다. 다양한 세포 내, 외부의 변수를 반영하여 세포 신호 전달 기전을 조절하는 요인으로는 후성학적 변화가 제시되고 있으며, 본 연구에서는 이러한 후성학적 변화가 실제로 초기 발생시기의 세포 분화 방향 결정과 밀접하게 연관되어 있다는 증거를 제시하기 위하여 단일세포 분석 기술을 이용하여 각각의 단계와 세포에서의 후성유전학적 변화와 RNA 발현 분석 결과를 확보하였고, 이 결과를 활용하여 다중분석 지도를 제시하였다. 분석 결과 외배엽이 비교적 초기 epiblast 단계의 후성유전학적 변화에 영향을 받는 반면 내배엽과 중배엽은 상대적으로 늦은 시기에 후성유전적 조절을 겪는 것을 발견하였으며, 이러한 현상에는 TET 단백질에 의한 기전이 관련된 것을 검증하였다. 그 동안 발생학적 과정에서 세포의 운명을 결정하는 다양한 변수에 후성유전학적 변화가 포함된다는 다양한 연구에도 불구하고 직접적인 증거 확인의 필요성이 제시되어 왔으며, 본 연구는 이러한 사실의 과학적 입증 자료로서 중요한 의미를 지니는 것으로 판단된다.
- Disease modeling
The landscape of somatic mutation in normal colorectal epithelial cells. -
Henry Lee-Six, Sigurgeir Olafsson, Peter Ellis, Robert J. Osborne, Mathijs A. Sanders, Luiza Moore, Nikitas Georgakopoulos, Franco Torrente, Ayesha Noorani, Martin Goddard, Philip Robinson, Tim H. H. Coorens, Laura O’Neill, Christopher Alder, Jingwei Wang, Rebecca C. Fitzgerald, Matthias Zilbauer, Nicholas Coleman, Kourosh Saeb-Parsy, Inigo Martincorena, Peter J. Campbell & Michael R. StrattonNature (October, 2019) https://doi.org/10.1038/s41586-019-1672-7
- 대장암의 adenoma-carcinoma 종양 생성 기전은 체세포의 유전자 돌연변이에 의한 종양 생성 가능성과 clonal expansion과 같은 종양의 진행을 설명하는 매우 유력한 가설임에도 불구하고 초기 발암 기전을 정확히 이해하기 위해서는 정상세포에서 발생하는 돌연변이의 종류와 그 영향력을 평가하는 등 다양한 연구가 수반되어야 할 것으로 판단된다. 지금까지 보고된 연구들에서는 다양한 조직의 정상 및 종양의 표본을 활용한 분석이 수행되었으나, 최근 환자의 비율이 증가하는 결장암과 관련된 연구 결과는 아직까지 보고된 바가 없다. 이에 따라 본 연구진은 약 2,000개의 세포로 구성되는 정상인 42명의 crypt를 유전체 분석 기술을 적용하여 돌연변이를 분석하였으며, 이 결과를 활용하여 체세포 돌연변이와 대장암, 특히 결장암과의 상관관계를 제시하고자 하였다. 본 연구는 정상세포에서의 돌연변이 비율을 분석하여 초기 종양 생성 가능성이 있는 driver mutation을 파악하고, 타 조직에 비해 이러한 돌연변이가 존재하는 정상 세포의 비율이 1% 상대적으로 낮음에도 불구하고 driver mutation이 발암 과정에 영향을 미치는 기전을 crypt에서의 줄기세포의 의미와 함께 연관지어 설명함으로써 향후 초기 종양 발생 기전을 설명하기 위한 과학적 연구의 중요한 자료로 활용될 것이라 기대된다.
- Technology
High-efficiency, selection-free gene repair in airway stem cells from cystic fibrosis patients rescues CFTR function in differentiated epithelia. -
Sriram Vaidyanathan, Ameen A. Salahudeen, Zachary M. Sellers, Jayakar V. Nayak, Calvin J. Kuo, Matthew H. PorteusCell Stem Cell (December, 2019) https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.11.002
- CFTR 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 낭포성섬유증은 난치성 유전질환의 일종으로 호흡기 세포의 이상을 초래하여 환자의 사망에 이르는 질환이다. 이와 같은 유전질환의 치료를 위해 최근 발전하는 유전자 교정 기술의 적용이 큰 기대를 받고 있으나, 아직까지 생체 내 세포의 유전자 교정을 기술적으로 한계가 있는 것으로 알려져 있다. 본 연구진은 환자의 기도에서 채취한 basal stem cell을 대상으로 CFTR 유전자의 돌연변이 수정을 시도하였으며, 최대 50%의 유전자 교정 효과를 확인 할 수 있었다. 이렇게 교정된 줄기세포는 FDA-approved porcine small intestinal submucosal membrane (pSIS) 상에서 상피세포로의 분화능력과 기능의 검증이 이루어졌으며, 이는 향후 낭포성섬유증의 세포치료제 개발을 위한 중요한 첫 연구개발 사례로서 기반 기술을 확보한 것으로 판단된다.
- Technology
Excluding Oct4 from Yamanaka cocktail unleashes the developmental potential of iPSCs. -
Sergiy Velychko, Kenjiro Adachi, Kee-Pyo Kim, Caitlin M. MacCarthy, Guangming Wu & Hans R. SchölerCell Stem Cell (December, 2019) https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.10.002
- 리프로그래밍을 위한 Yamanaka factor 세포 도입은 유도만능줄기세포의 수립을 위한 필수 단계로 인식되고 있으나, 상위 유전인자의 과발현에 의한 종양 유발 위험 증가 등 부정적 현상을 수반하는 요소이기도 하다. 특히 Oct4의 과발현은 비특이적인 후성유전학적 변화를 유발하는 등의 보고가 되어 있으며, 이에 따라 다양한 연구에서 Oct4를 배제한 유도만능줄기세포의 수립을 위한 노력을 경주하였다. 본 연구진 역시 과거 연구에서 지속적으로 Oct4를 배재한 유도만능줄기세포 기술 개발에 노력을 기울여 왔으며, 이번 연구에서는 Sox2, Klf4 및 cMyc만을 사용하여 유도만능줄기세포를 수립하는 데에 성공하였다. 이들은 과거 연구의 실패가 Sox2 와 cMyc에 의한 레트로바이러스의 활성 감소라는 사실을 규명하였고, 이에 따라 본 연구에서는 바이러스의 사용을 배제함으로써 연구에 성공 할 수 있었음을 밝히고 있다. 결국 Oct4의 과발현을 배제한 유도만능줄기세포는 발생 분화 능력이 Oct4를 도입한 줄기세포에 비해 상대적으로 강화되었음을 확인하였고, 이는 향후 발생학 연구 및 세포치료제 개발 연구시 줄기세포의 분화 능력 확보하고 미분화 세포의 제거를 위한 중요한 자료로 활용 될 것이라 판단된다.