[임상연구 동향] 중증하지허혈 줄기세포유래 세포치료제 임상연구 동향
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중증하지허혈 줄기세포유래 세포치료제 임상연구 동향
개요
- 하지허혈증(Limb ischemia)이란 혈액의 공급이 원활하지 않아 다리 쪽으로 산소공급이 잘 되지 않는 것을 말한다. 다리의 혈류가 감소하게 되면 조직에 산소가 부족해지고 운동 등의 움직임을 동반하는 자세에서 경련과 통증이 발생할 수 있다. 대게 동맥 벽에 지방 침전물이 형성되어 동맥경화증을 유발하여 혈류 감소가 일어나게 되고, 그에 따른 영향이 하지 부분에서 관찰이 종종 되고 있다. 여기서 동맥경화는 다양한 원인들에 의해 혈관의 내피세포가 손상되고 지방이 축적되어 동맥 혈관의 내벽 이 두꺼워지며 죽상판(atheromatous plaque)을 형성하는 것을 말한다. 이 후, 혈관벽 손상 및 세포 괴사가 일어나며 혈액 응고/용해 과정을 통해 혈소판에 의해 활성화, 응집되는 과정에서의 혈액 응고계가 혈전을 만들게 된다. 주로 40세 이상의 연령대에서 자주 나타나며, 여성보다 남성에게 흔하게 발병된다. 발생 원인으로는 유전적 영향이 있다고도 보고 되고 있으며, 운동부족, 현대인들의 식습관, 흡연, 음주, 과체중, 당뇨, 고혈압, 고지혈증 등이 있다고 알려져 있다. 특히, 콜레스테롤 수치가 선천적으로 높은 사람은 지방 함량이 높은 식습관과 흡연에 의에 발병 위험성이 증가한다. 진단 방법으로는 혈관 초음파 또는 혈관 단층 사진 촬영을 통해 혈관이 막히거나 좁아진 부분을 찾을 수 있는 것이 존재한다. 현재 치료 방법으로 제안되고 있는 것은 운동요법, 약물요법, 수술방법 등이 있다. 하지허혈증의 초기 단계에는 꾸준하고 규칙적인 운동을 하는 습관과 약물로도 충분히 해결이 가능하다. 그러나, 초기 단계를 넘어가 병이 진행되어 혈관이 막힌 경우에는 인공혈관 또는 본인의 혈관 일부를 활용하여 새로운 혈관을 생성하는 혈관우회술을 통한 치료를 진행해야 한다. 중증하지허혈(Critical limb ischemia, CLI)은 이와 같이 발, 종아리, 허벅지 등의 하지 부분에 필요한 혈액 공급이 되지 않아 발생하는 말초동맥질환의 심각 단계를 말한다. 앞서 언급된 혈전은 작은 혈병의 형태로 지속적으로 혈관 내에 쌓이게 되며 혈관을 막고 하지로 가는 산소 및 영양분 공급을 차단하여 중증하지허혈을 유발한다. 말초동맥질환은 당뇨, 고혈압, 흡연 등의 여러가지 원인으로 인해 발생 및 악화될 수 있으며, 궤양 또는 하지 부분이 썩게 되는 중증하지허혈로 발전하게 될 수도 있다. 중증하지허혈 환자들 중 심한 경우에 따라 약 40%정도의 환자가 사지를 절단하고, 약 20% 환자는 6개월 이내에 사망에 이르기도 한다. 앞서 언급했던 혈관우회술과 경피적 혈관성형술, 약물 요법, 스텐트 삽입술, 풍선 확장술 등이 사용될 수 있으나, 안정성 및 치료 효율 및 재발의 문제가 있을 수 있어서 현재 이에 대한 완벽한 치료제는 없다고 할 수 있다. 이러한 한계점을 극복하기 위해, 현재 전세계의 많은 연구팀들이 줄기세포를 활용한 세포치료제 방법으로 접근을 시도하고 있다. 줄기세포의 paracrine effect를 통한 효능과 Vascular endothelial growth factor (VEGF), Angiopoietin 1 (ANG1), Erythropoietin (EPO), Placental growth factor (PLGF) 등과 같이 혈관 재생을 유발하는 인자들을 분비하는 줄기세포가 활용되고 있으며, 현재 진행 중인 중증하지허혈(Critical limb ischemia, CLI)에 관련한 세포치료제 임상 연구 동향을 살펴보았다.
그림 1. 만성 중증하지허혈
Credit: medmovie.com
임상연구 동향
- 다양한 줄기세포를 활용한 세포치료제를 적용하는 다양한 연구들이 진행되고 있는 현재 중증하지허혈에 대한 치료를 위한 세포치료제 활용 임상시험들이 진행되고 있다. Clinicaltrials.gov에서 (https://clinicaltrials.gov) Critical limb ischemia, cell therapy을 keyword로하여 검색한 결과 92건의 임상시험 정보가 검색되었다. 이 중 stem cell과 관련된 내용을 선별하면 총 64건이 검색결과 나오며, 현재 임상 시험 환자를 모집 중이거나, 모집 예정 및 모집 완료하고 임상 시험 진행, 분석 또는 임상 시험을 진행을 위해 등록 중인 것, 임상 시험 완료된 것은 총 21건으로 검색되었다. 이 중 Bone Marrow Derived Mesenchymal Stem Cells을 활용하여 세포치료제로서 사용한 임상 case는 11건(52.4%)으로 가장 많았으며, Adipose-derived Stem Cells의 임상 case는 4건(19%), 기타 Mesenchymal Stem Cells 임상 case 4건(19%), Allogeneic Mesenchymal Stromal Cell 활용한 임상 case 1건(4.8%), umbilical cord-derived mesenchymal stem cells 1건(4.8%)이 있는 것으로 파악되었다. 국가별로는 스페인이 5건(23.8%)으로 가장 많은 임상시험이 진행되고 있으며 미국이 4건(19%), 인도가 3건(14.3%), 독일, 네덜란드, 프랑스가 각각 2건(9.5%)씩, 아일랜드, 체코, 중국이 각각 1건(4.8%)씩 진행하고 있는 것으로 보고되었다.
표 1. 다양한 줄기세포유래 중증하지허혈 치료제 임상시험 현황Source Nation Study title Phase Sponsor umbilical cord-derived mesenchymal stem cells France Cell Therapy in Critical Limb Ischemia Phase 2
(Not yet recruiting)CHU de Reims Adipose-derived Stem Cells (ASC) France Administration of Adipose-derived Stem Cells (ASC) in Patient With Critical Limb Ischemia Phase 2 University Hospital, Toulouse Spain Safety and Efficacy of Allogeneic Adipose Tissue Mesenchymal Stem Cells in Diabetic Patients With Critical Limb Ischemia Phase 2
(Not yet recruiting)Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz Spain Human Adipose Derived Mesenchymal Stem Cells for Critical Limb Ischemia (CLI) in Diabetic Patients Phase 1, 2 Andalusian Initiative for Advanced Therapies - Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud Spain Application of Cell Regeneration Therapy With Mesenchymal Stem Cells From Adipose Tissue in Critical Chronic Ischemic Syndrome of Lower Limbs (CLI) in Nondiabetic Patients. Phase 2 Andalusian Initiative for Advanced Therapies - Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud Bone Marrow Derived Mesenchymal Stem Cells Ireland Autologous Stem Cells for the Treatment of No Option Critical Limb Ischemia Phase 1 National University of Ireland, Galway, Ireland USA Study to Assess Efficacy and Safety of Bone Marrow Derived Stem Cells in Patients With Critical Limb Ischemia Phase 2 Lifecells, LLC. Czech Autologous Bone Marrow Stem Cell Transfer in Patients With Chronical Critical Limb Ischemia and Diabetic Foot Phase 2 University Hospital Ostrava USA Combination Stem Cell Therapy for the Treatment of Severe Leg Ischemia (mesendo) Phase 1 TCA Cellular Therapy Germany Induced Wound Healing by Application of Expanded Bone Marrow Stem Cells in Diabetic Patients With Critical Limb Ischemia Phase 2 Ruhr University of Bochum India Safety and Efficacy of Autologous Bone Marrow Mononuclear Cells in Patients With Severe Critical Limb Ischemia Phase 1, 2 TotipotentSC Scientific Product Pvt. Ltd. Netherlands Intra-arterial Stem Cell Therapy for Patients With Chronic Limb Ischemia (CLI) Phase 1, 2 UMC Utrecht USA Phase II Combination Stem Cell Therapy for the Treatment of Severe Leg Ischemia (MESENDO) Phase 2 TCA Cellular Therapy USA Safety Study of Bone Marrow Cell Concentrate Prepared Using the Magellan System to Treat Critical Limb Ischemia (CLI) Phase 1 Arteriocyte, Inc. Spain Intra-arterial Infusion of Autologous Bone Marrow Mononuclear Cells in Non-diabetic Patients With Critical Limb Ischemia (CLI). Phase 2 Andalusian Initiative for Advanced Therapies - Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud Spain Autologous Bone Marrow Derived Mononuclear Cells in Treating Diabetic Patients With Critical Limb Ischemia Phase 1, 2 Andalusian Network for Design and Translation of Advanced Therapies Allogeneic Mesenchymal Stromal Cell Netherlands Allogeneic Mesenchymal Stromal Cells for Angiogenesis and Neovascularization in No-option Ischemic Limbs Phase 2, 3 Martin Teraa, MD, PhD MSC India Mesenchymal Stem Cells in Critical Limb Ischemia Phase 1, 2 Stempeutics Research Pvt Ltd India A Clinical Trial to Study the Efficacy and Safety of Different Doses of Bone Marrow Derived Mesenchymal Stem Cells in Patients With Critical Limb Ischemia Due to Buergers Disease Phase 2 Stempeutics Research Pvt Ltd Germany Tolerability and Efficacy of Intravenous Infusion of Autologous MSC_Apceth for the Treatment of Critical Limb Ischemia Phase 1, 2 Apceth GmbH & Co. KG China Comparison of Autologous Mesenchymal Stem Cells and Mononuclear Cells on Diabetic Critical Limb Ischemia and Foot Ulcer Phase 1 Third Military Medical University
결론 및 향후 전망
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현재 완료된 중증하지허혈에 대한 임상시험(phase1, 2, 3)에 대한 후속 연구 및 진행되고 있는 임상시험과 새로운 임상시험 연구가 지속적으로 필요하며, 그 결과에 따른 줄기세포 유래 세포치료제 기술을 개발/발전 시킨다면 현재 제대로 치료받지 못하고 있는 환자 및 발생할 환자들에게 큰 도움이 될 것으로 보인다. 또한, 현재 bone marrow derived stem cell을 활용한 임상시험 건수가 가장 많지만, 이 후 다양한 유래의 줄기세포와 줄기세포가 분비하는 특정한 인자들(paracrine effect)을 활용하여 치료제를 개발한다면 관련 분야 및 줄기세포를 활용하는 타 분야까지 에도 큰 기여를 할 수 있을 것이라 전망된다.
References
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