[국내연구자 연구] 국내연구동향 2021년 3월

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2021-03-30 10:47:52

Cellhesion VP enhances the immunomodulating potential of human mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles: Biomaterials 2021 Mar 1
교신저자: 서울대학교 박종훈 교수; 중간엽 줄기 세포 (MSC) 이식은 재생 의학을 위한 유망한 치료법이지만, 2 차원 (2D) 배양 조건 하에서 성장한 MSC는 줄기 유전자가 하향 조절되고 분비된 파라크린 인자로 인해 체내 세포 모양과 세포 모양이 크게 달라지는 경향이 있음. 이에 이 연구팀은 키틴 기반 다당류 섬유로 구성된 수 불용성 물질 인 Cellhesion VP를 이용한 3D 배양이 인간 Wharton의 젤리 유래 MSC (hMSC) 특성에 미치는 영향을 평가하였을 때, Cellhesion VP이 세포 증식을 크게 증가시켰으며, Transcriptome 분석은 세포 줄기, 이동 능력 및 EV (세포 외 소포) 생산에 관련된 유전자가 3D 배양에 의해 향상되었음을 제시하였음. 또한 OCT4, NANOG 및 SSEA4를 포함한 줄기 유전자의 발현 수준이 상향 조절되었고 3D 배양 hMSC에서 이동 능력이 증가했음을 보여주었으며. 또한 EV 생산은 2D 세포와 구별되는 단백질 프로파일을 포함하는 3D 세포에서 크게 증가했음을 확인하였음. 유전자 및 약물 연결성 분석은 2D 및 3D EV가 면역 조절제와 유사한 기능을 가지고 있음을 보여주었으나. 3D EV는 질병 관련 신호 전달 경로의 활성화를 기반으로 다양한 감염성 및 대사성 질병에 대해 완전히 다른 치료 프로파일을 보여주어 Cellhesion VP-primed hMSC의 EV는 면역 및 대사 질환에 대한 새로운 치료법을 제공할 수 있음을 확인하였음.

Brain-derived neurotropic factor mediates neuroprotection of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles against severe intraventricular hemorrhage in newborn rats: Stem Cells Transl Med. 2021 March
교신저자: 성균관대학교 박원순 교수; 중간엽 줄기 세포 (MSC)에서 분비되는 뇌 유래 신경성 인자 BDNF는 중증 심 실내 출혈 (IVH)로 인한 뇌 손상을 예방하고, MSC의 파라크린 보호 효과는 주로 세포 외 소포 (EV)에 의해 매개된다고 알려졌으나, MSC 유래 EV의 치료 효능과 EV에서 BDNF의 역할은 연구되지 않았음. 이에 이 연구팀은 MSC 유래 EV가 심각한 IVH로 유발된 뇌 손상을 약화시키는 지, 그렇다면 이러한 보호가 BDNF 전달에 의해 매개되는지 여부를 확인하기위해. 출생 후 200 μL의 혈액을 주입하여 BDNF의 감소 (Knock-down: KD) 유무에 관계없이 MSC, MSC 유래 EV 및 섬유 아세포 유래 EV의 시험 관내에서 트롬빈으로 처리된 쥐 대뇌 피질 신경 세포 및 신생아 쥐의 생체 내에서 치료 효능을 비교했음. 4 및 6 passage의 1 × 105 MSC 또는 20 μg의 EV를 이식하였을 때. BDNF-KD MSC 또는 섬유 아세포로부터 유래된 EV는 아니지만 MSC 및 MSC 유래 EV는 시험관 내 트롬빈 유도 심각한 IVH 유도 뇌 손상들, 예를 들면 신경 세포 사멸, 성상 교세포증, 염증 반응, 감소된 미엘린 염기성 단백질 및 신경 발생, 출혈성 수두증, 행동 장애 등을 감소시켰음. 위 결과로 MSC 유래 EV가 심각한 IVH로 인한 뇌 손상을 약화시키는 MSC만큼 효과적이며,이 신경 보호는 주로 EV에 의한 BDNF의 전달이 중요한 역할을 한다고 여겨 짐.

Coadministration of endothelial and smooth muscle cells derived from human induced pluripotent stem cells as a therapy for critical limb ischemia: Stem Cells Transl Med. 2021 March
교신저자: 부산대학교 약학대학교 김재호 교수; 중증 사지 허혈은 동맥 폐색으로 인해 조직 괴사가 발생하여 심한 경우 사지 절단을 초래하는 상태로, 내피 세포 (EC)와 혈관 평활근 세포 (SMC)가 모두 허혈성 조직에서 말초 동맥의 재생을 위해 필요하지만. 치료 용 혈관 신생을 위해 환자로부터 1 차 EC 및 SMC를 분리하고 배양하는 것에 어려움을 겪고 있음. 이에 이 연구팀은 말초 동맥 질환 모델에서 인간 유도 된 다 능성 줄기 세포 (iPSC) 유래 EC 및 iPSC 유래 SMC의 치료 효능을 탐구하였음. iPSC의 중배엽 분화 유도 후, CD34 + 전구 세포를 분리하여 내피 배양 배지에서 CD34 + 전구 세포의 배양은 내피 마커 및 표현형의 발현을 유도하였으며. 또한, CD34 + 세포는 SMC 배양 배지에서 배양함으로써 SMC로 분화를 시켜 쥐 뒷다리 허혈 모델에 이식하였음. EC와 SMC의 동시 이식은 EC 또는 SMC 단독 이식에 비해 허혈성 사지에서 혈액 관류를 개선하고 사지 구제 율을 증가시켰으며. 더욱이, EC와 SMC의 동시 이식은 혈관 신생을 자극하고 생체 내에서 모세 혈관 및 동맥의 형성을 유도하역음. . SMC에서 파생된 조건부 배지는 시험관 내에서 EC의 이동, 증식 및 관 형성을 자극했으며, 이는 SMC 조건부 배지에서 분리된 엑소좀에 의해 재현되어, iPSC 유래 SMC가 엑소좀 매개 파라크린 메커니즘을 통해 말초 동맥 질환에서 iPSC 유래 EC의 치료 효능을 향상시킨다는 것을 보여주었음.

Extracellular Vesicles from Thapsigargin-Treated Mesenchymal Stem Cells Ameliorated Experimental Colitis via Enhanced Immunomodulatory Properties: Biomedicines. 2021 Feb 18
교신저자: 서울대학교 유경록 교수; 중간엽 줄기 세포 (MSC)에서 파생된 세포 외 소포체 (EV)의 치료 적 응용은 면역 매개 염증성 질환에 대한 면역 조절 특성으로 인해 상당한 관심을 끌고 있음. 이에 연구팀은 소포체 (ER) 스트레스 유도제 thapsigargin (TSG) 자극된 인간 Wharton의 젤리 유래 MSC (WJ-MSCs)에서 분비되는 EV의 향상된 면역 조절 특성을 연구하였음. TSG 처리된 WJ-MSC (TSG-EV)의 EV는 성장 인자(transforming growth factor)-β1 (TGFβ), 사이클로 옥시게나제 (cyclooxygenase) -2 (COX2), 특히 인돌아민 2,3- 디옥시게나제 (indoleamine 2,3-dioxygenase: IDO)와 같은 면역 조절 인자의 양과 발현이 증가함을 확인하였음, 대조 EV와 비교. TSG-EV는 인간 말초 혈액 유래 T 세포 증식과 Th1 및 Th17 분화에 대한 면역 억제 효과가 현저하게 향상된 반면, Treg 및 M2 유형 대 식세포는 대조군 EV 처리 군에 비해 증가하였음. 또한 TSG-EV는 염증 반응을 줄이고 장 장벽 무결성을 유지함으로써 마우스 실험 대장염을 실질적으로 완화시켰음. TSG-EV로 처리된 마우스의 대장균 결장에서 Tregs 및 M2 형 대 식세포의 유의한 증가는 Treg 및 대식세포 분화에 의해 매개될 수 있는 대장염 모델에서 TSG-EV의 항 염증 효과를 보여주며, TSG 치료가 WJ-MSC의 EV의 면역 조절 특성을 촉진하고 TSG-EV가 대장염 치료를 위한 새로운 치료 방법을 제공할 수 있음을 시사함.

In Situ Preconditioning of Human Mesenchymal Stem Cells Elicits Comprehensive Cardiac Repair Following Myocardial Infarction: Int J Mol Sci. 2021 Feb 1
교신저자: 카톨릭대학교 의과대학 박훈준 교수; 인간 골수 유래 중간 엽 줄기 세포 (BM-MSC)는 오랫동안 세포 기반 심장 재생 요법의 가장 유망한 공급원 중 하나로 간주되어 왔으나.이들의 임상적 사용은 낮은 생존율과 실패한 심장에 투여한 후 낮은 유지율로 인해 현저하게 낮음. 이애 연구팀은 BM-MSC의 치료 효과를 개선하기 위해 쥐 심근 경색 (MI) 모델에서 현장 전처리라는 새로운 치료 플랫폼을 조사하였음. 유 전적으로 조작된 간세포 성장 인자 발현 MSC (HGF-eMSC) 및 심장 유래 세포 외 기질 (hdECM) 하이드로 겔과 BM-MSC의 조합 처리에 의해 현장 전처리를 한 후 투여하였을 때, 세포 혼합물을 사용한 현장 사전 조건이 MI 유도 쥐 심장에서 BM-MSC의 생존 / 보유를 실질적으로 향상시켰음을 보여주었으며. 그 결과 궁극적으로 심근 보호 및 MI 심장의 혈관 형성 향상에서 파생된 상당한 심장 기능 개선으로 이어졌음을 확인하였음. 이는 BM-MSC의 치료 잠재력을 향상시키기 위해 고안된 현장 전처리가 MI 심장의 심장 복구를 달성하는 효과적인 전략이 될 수 있다는 것을 시사함.

Intravenous allogeneic umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cell therapy in recessive dystrophic epidermolysis bullosa patients: JCI Insight. 2021 Jan 25
교신저자: 연세대학교 약학대학 김수찬 교수; 열성 영양 장애 표피 용해 증 (Recessive dystrophic epidermolysis bullosa, RDEB)은 COL7A1 (암호화 유형 VII 콜라겐 [C7])의 돌연변이로 인해 심각한 점막 피부 취약성을 유발하는 불치병으로 이 연구팀은 RDEB 환자에서 동종 인간 제대혈 유래 간엽 줄기 세포 (hUCB-MSC) 이용한 이 I / IIa 상 시험에서 hUCB-MSC의 정맥 주입의 안전성과 가능한 임상 효능을 평가했음. RDEB를 가진 성인 4 명과 소아 2 명에게. 2 주마다 hUCB-MSC (1 x 10⁶ ~ 3 x 10⁶ 세포 / kg)의 3 회 정맥 주사로 처리하고 치료 후 8-24 개월 동안 추적하였으며. 1 차 평가 변수는 안전성, 효능과 관련된 2 차 평가 변수에는 질병 중증도 점수, 상처 평가, 가려움증 및 통증 점수, 삶의 질과 같은 임상 매개 등을 포함하여 진행하였으며, 피부의 C7 발현 수준과 염증성 침윤, 염증 표지자 및 신경 펩티드의 혈청 수준도 평가되었음. 그 결과 정맥 내 hUCB-MSC 주입은 심각한 부작용이 없음을 확인하였으며. Birmingham Epidermolysis Bullosa Severity Score, 체 표면적 침범, 수포 수, 통증, 가려움증 및 삶의 질의 개선이 치료 후 56-112 일에 최대 효과로 관찰되었음. hUCB-MSC 투여는 M2 대식세포 분화를 유도하고 RDEB 피부에서 비만 세포의 축적과 혈청 내 물질 P의 수준이 치료 후 감소됨을 확인하였음. 56 일째에 6 명의 환자 중 1 명의 피부 표피 접합부에서 증가된 C7 발현이 관찰되어, RDEB 환자에서 동종 hUCB-MSC의 전신 투여에 대한 첫 번째 임상 시험으로 안전성과 일시적인 임상 이점을 입증하였음.

Comparative analysis on the anti-inflammatory/immune effect of mesenchymal stem cell therapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension: Sci Rep. 2021 Jan 21
교신저자: 가천대학교 정욱진 교수; 폐동맥 고혈압 (pulmonary arterial hypertension: PAH)에 대한 표적 치료의 발전에도 불구하고 예측이 여전히 힘든 상황임. 중간엽 줄기 세포 (MSC)는 임상적으로 가장 가능한 대체 치료 옵션 중 하나로 간주되고 있으며. 연구팀은 쥐(rat) 모노크로탈린 (monocrotaline) 유도 폐 고혈압 (PH) 모델에서 지방 조직 (AD)-, 골수 (BD)-및 제대혈 (UCB)-유래 MSC의 치료 효과를 비교하였음. 우심실 기능의 가장 큰 개선은 UCB-MSC 치료 그룹에서 관찰되었으며. 또한 내벽 두께, 혈관 주위 섬유증 및 혈관 세포 증식의 가장 큰 감소 측면에서 가장 큰 개선을 보였을뿐만 아니라 타고난 및 적응성 면역 세포와 관련 염증성 사이토 카인의 모집 수준이 가장 낮은 것으로 관찰되었음. 폐 조직의 유전자 발현 프로파일링에서도 또한 UCB-MSC 처리 그룹이 가장 현저하게 약화된 면역 및 염증 프로파일을 가짐을 확인하였으며. 네트워크 분석을 통해 UCB-MSC 그룹이 세 가지 모든 고전적인 PAH 경로의 정상화 측면에서 가장 큰 치료 효과를 가짐을 보여주었음. 결과적으로 UCB-MSC의 정맥 주사는 다른 MSC와 비교하여 PH 모델에서 (1) 우심실 기능, (2) 혈관 재 형성, (3) 면역 / 염증 프로파일 및 (4) 고전적인 PAH 경로에서 우수한 치료 효과를 보여주는 것을 확인하였음.

Establishment of a TLR3 homozygous knockout human induced pluripotent stem cell line using CRISPR/Cas9: Stem Cell Res. 2021 Jan 21
교신저자: 한국 줄기세포주 은행 김정현 박사; Toll-like receptor (TLR) 계열은 박테리아, 바이러스, 진균 및 기생충을 포함한 병원체의 인식과 선천성 면역을 활성화하는 중요한 역할을 수행함. 특히, TLR3는 양성 가닥 RNA 바이러스와 DNA 바이러스에 의해 생성되는 유전 물질의 한 형태 인 이중 가닥 RNA를 인식하고 바이러스 감염에 의해 활성화되는 수용체로, 활성화된TLR3은 인터페론 조절 인자 3의 활성화를 촉진하여 다른 세포에 항 바이러스 방어를 강화하도록 신호를 보내는 I 형 인터페론의 발현과 분비를 향상시킴. 인간 유도 다 능성 줄기 세포 (hiPSC)에서 CRISPR-Cas9 게놈 편집 방법을 사용하여 TLR3 유전자의 이중 대립 유전자 돌연변이체를 생성하였으며. TLR3 동형 접합 녹아웃 hiPSC는 정상적인 형태, 유전자 발현 및 생체 내 분화 가능성을 유지하여 이후 TLR3관련 면역 기능 연구에 큰 도움을 줄 것으로 여겨짐.

Comparative Proteomic Analysis of the Mesenchymal Stem Cells Secretome from Adipose, Bone Marrow, Placenta and Wharton's Jelly: Int J Mol Sci. 2021 Jan 15
교신저자: 한국 과학기술 연구소 이철주 박사; 중간엽 줄기 세포 (MSC)는 면역 조절, 영양 및 보호 인자의 분비와 같은 파라크린 효과로 인해 다양한 질병에 대한 실행 가능한 치료법이 될 가능성이 있으며, 다양한 기관과 조직에 분포하는 것으로 알려져 있음. 비록 동일한 특성을 가지고 있지만, 다른 출처의 MSC는 다른 분비 잠재력과 패턴을 가지고있는 것으로 알려져 질병 환경에서 치료 효과에 영향을 미칠 수 있어. 질량 분석법 및 후속 생물 정보학을 이용하여, 지방 (AD), 골수 (BM), 태반 (PL) 및 Wharton 's jelly (WJ) 유래 인간 MSC의 배양된 배지내 secretome을 분석하였음. 각 MSC secretome프로파일은 소스에 따라 뚜렷한 특성을 가졌으나, 서로 다른 출처에서 얻은 secretome의 기능적 분석은 secretome의 구성에 차이가 있더라도 세포 이동 및 프로그램 된 세포 사멸의 부정적 조절과 같은 유사한 특성을 공유한다는 것을 보여주었음. 또한 PL, WJ 등 태아 유래 MSC의 분비물이 AD 및 BM 유래 MSC보다 더 다양한 구성을 가지고 있음을 보여 주어, 이로 인한 치료 잠재력이 더 클 수 있다고 제시하였음.

Modeling Uremic Vasculopathy With Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Endothelial Cells as a Drug Screening System: Front Cell Dev Biol. 2021 Jan 12
교신저자: 성균관대학교 약학대학 김윤구 교수; 심혈관 합병증은 만성 신장 질환 (CKD) 환자의 주요 사망 원인으로. Uremic vasculopathy는 진행된 CKD에서 심혈관 합병증의 진행을 촉진하는 데 중요한 역할을 하지만. 기존 연구 방법으로는 CKD에 대한 보다 깊은 이해를 제공하는데 한계가 있아, 연구팀은 잠재적인 약물 스크리닝 시스템으로 요독 혈관 병증의 새로운 모델을 개발하고자 하였음. 정상 대조군 및 CKD 환자의 유도 만능 줄기 세포 (iPSC) 유래 내피 세포 (EC)를 이용하여 요독 혈청 및 요독 독소의 다양한 조합의 효과를 여러 기능 분석을 사용하여 분석하여. 고농도 요소, 크레아티닌, 요산 및 인독실 설페이트(indoxyl sulfate )로 구성된 요독 독소의 혼합물이 활성산소 생성과 세포 자멸사를 증가시키고 관의 형성 억제를 통해 요독 혈청에 필적하는 정상 대조군 iPSC-EC에 해로운 영향을 미친다는 것을 발견하였음. 또한 losartan 또는 TGF-β 억제제를 사용한 TGF-β 신호 전달의 조절 장애가 잠재적으로 요독 독소에 의해 유발된 부작용의 약화를 초래함을 보여주었으며. CKD 환자 특이 적 iPSC-EC에서 보이는 손상된 상처 치유 잠재력이 losartan 및 TGF-β 억제제의 처리로 회복되었음을 보여주었음. 이에 연구침은 단순화된 요독 독소 혼합물이 요독 미세 환경을 재현 가능하게 시뮬레이션 할 수 있고 CKD 환자 별 iPSC-EC가 요독 혈관 병증에 대한 감수성을 잠재적으로 재현할 수 있음을 보여주으며 이 새로운 요독 혈관 병증 모델은 약물 스크리닝 시스템으로서 새로운 연구 도구로 사용될 수 있음을 보여주었음.

The therapeutic efficacy of mesenchymal stromal cells on experimental colitis was improved by the IFN-γ and poly(I:C) priming through promoting the expression of indoleamine 2,3-dioxygenase: Stem Cell Res Ther. 2021 Jan 7
교신저자: 서울 카톨릭대학교 의학대학 민창기 교수; 염증성 장 질환은 결과장과 소장의 만성적이고 과도한 염증으로 이 연구팀은 이전에 poly (I : C)로 자극된 (primed) mesenchymal stromal cell (MSC)는 indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)의 발현이 증가된다고 보고하였였으나, IFN-γ 및 poly (I : C)로 자극된 MSC가 IDO1 의존적 방식으로 실험적 대장염에 대해 더 나은 치료 효능을 갖는지 확인하기위해 연구를 진행하였음. 이를 위해 마우스 대장염에 대한 자극되지 않은 MSC와 자극된 MSC 사이의 치료 효과를 비교하기 위해 마우스 (C57BL6)에 2.5 % 덱스트란 황산나트륨 (DSS)을 5 일 동안 식수에 투여하고 다음 1 일과 3 일에 MSC를 복강 내 주사한 후, 질병 활동 지수 점수 및 체중 감소는 9 일까지 매일 평가하였음. IFN-γ 및 폴리 (I : C)로 자극된 MSC가 투여된 쥐들은 감소 된 질병 활성 지수 및 적은 체중 감소와 함께, 약화 된 병리학적 손상, 증가 된 Paneth 세포, 증가 된 IDO1 발현 세포 및 더 나은 장 세포 증식을 보여주었음. 자극된 MSC 처리는 장 줄기 세포 마커 (Lgr5, Olfm4 및 Bmi1), 장 세포 분화 마커 (Muc2, Alpi, Chga 및 occludin) 및 조절 T (Treg) 세포 (Foxp3)의 mRNA 발현을 상향 조절하였으며. 림프 기관에 대한 염증 세포 침윤과 결장 조직에서 전 염증 (proinflammatory) 사이토 카인 (IL-1β, TNF-α, IL-6 및 MCP-1) 수준을 감소시켰음. 특히, IDO1 활성의 생체 내 약리학 적 억제는 결장 조직에서 Foxp3 상향 조절을 차단하고 프라이밍 된 MSC의 보호 효과를 감소시켜 IDO1의 역할을 입증하여, IFN-γ 및 폴리 (I : C)로 MSC로 자극하는 것은 MSC의 치료 효능을 개선하기위한 유망한 새로운 전략임을 보여주었음.

Therapeutic Potential of Magnetic Nanoparticle-Based Human Adipose-Derived Stem Cells in a Mouse Model of Parkinson's Disease: Int J Mol Sci. 2021 Jan 11
교신저자: 가천대학교 장근아 교수; 파킨슨 병 (PD)은 흑질에서 도파민 성 뉴런의 손실을 특징으로하는 진행성 신경 퇴행성 질환으로. PD에 대한 여러 치료법은 도파민 작용제를 사용한 신체 증상 관리에 중점을 두고 있으나. 이러한 치료는 비록 운동 증상을 완화하지만 비 표적 뇌 전달로 인한 환각 및 인지 장애를 포함한 다양한 부작용 유발과 제한된 뇌자가 복구 및 재생 능력으로 인해 궁극적 인 치료법으로 간주되지 않고 있음. 이에 연구팀은 6- 하이드록시 도파민 (6-hydroxydopamine : 6-OHDA) 유도 PD 마우스 모델에서 자성 나노 입자를 사용하여 인간 지방 유래 줄기 세포 (hASC)의 치료 잠재력을 조사하였음. 마에스트로 이미징 시스템과 자기 공명 영상 (MRI)을 사용하여 자기 나노 입자가 장착된 hASC를 PD 마우스 모델에 이식 한 후 생체 내 세포를 추적하여PD 모델 마우스의 뇌에서 강력한 hASC 신호 특히 hASC가 주입 된 PD 마우스의 흑질에서 hASCs 분포릏 확인하였음. 아포모르핀 유도 회전 및 로타로드 성능을 포함한 행동 평가는 식염수 처리된 대응 물과 비교했을 때 hASCs 주입 6-OHDA 유도 PD 마우스에서 유의하게 회복되었으며. 그리고 자기 나노 입자를 사용한 hASC 이식이 6-OHDA 유도 PD 마우스에서 표적 뇌 분포를 통해 운동 기능을 회복하는지 확인하여 자기 나노 입자 기반 hASC 이식이 PD에서 잠재적 인 치료 전략이 될 수 있음을 보여주었음.

Effect of Microbial Short-Chain Fatty Acids on CYP3A4-Mediated Metabolic Activation of Human Pluripotent Stem Cell-Derived Liver Organoids: Cells. 2021 Jan 11
교신저자: 고려대학교 손명진 교수; 비임상 약물 개발 중 신약 표적의 간독성을 조기에 정확하게 예측하기위해. 연구팀은 이미 1 차 인간 간세포의 대체 공급원으로 장기 확장 가능하고 기능적인 인간 유도 만능 줄기 세포 (iPSC) 유래 간 오르가 노이드를 확립하였으나. iPSC 유래 오가노이드는 미성숙 태아 특성을 나타내는 것으로 알려져 있음. 이에 간의 미세 환경 변화를 기반으로 대사 성숙을 개선하기위해 세가지 주요 미생물 단쇄 지방산 (microbial short-chain fatty acids: SCFAs)인 아세테이트(acetate), 프로피오네이트 (propionate) 및 부티레이트 (butyrate)와 그들의 혼합물을 처리하여 출생 후 발달 중에 간의 미세 환경 변화를 기반으로 대사 성숙과 간 오르가노이드에 미치는 영향을 확인하였음. 프로피오네이트 (1μM)는 무 처리 (대조군)와 비교하여 CYP3A4 / CYP3A7 발현 비율, 아세테이트 (1μM), 프로피오네이트 (1μM) 및 부티레이트 (1μM)의 조합 치료는 CYP3A4 활성 촉진과 알부민 분비 및 유전자 발현 증가시켰음. 더 중요한 것은 혼합 SCFA 처리가 트로글리타존에 의해 유도된 간독성을 정확히 밝혀 냈으며, 이는 강력한 CYP3A4 억제제 케토코나졸 처리로 회복됨을 보여주었음. 이를 통해 SCFA 혼합물 처리가 간 오르가노이드의 CYP3A4 발현을 포함한 대사 활성화를 개선함으로써 CYP3A4 의존성 약물 독성의 정확한 평가에 기여할 수 있다는 것을 처음으로 보여주었음.

Senescence-Associated Secretory Phenotype Suppression Mediated by Small-Sized Mesenchymal Stem Cells Delays Cellular Senescence through TLR2 and TLR5 Signaling: Cells. 2021 Jan 3
교신저자: 메디포스트 생의학연구소 진혜진 박사; 임산적으로 충분한 수의 세포를 제공하기 위해서는 중간엽 줄기 세포 (MSC)를 장기 배양이 필요하지만, 불가피하게 세포 노화를 유발하는 단점이 있어 선결적으로 해결이 필요함. 특히 작은 크기의 MSC가 세포 운명의 중요한 결정 요인으로 알려져 있지만 그와 연관된 줄기 세포 노화의 주요 조절자와 기본 신호 전달은 연구가 아직 충분하지 못한 실정임. 이를 위해 연구팀은 제대혈 유래 MSC (UCB-MSC)는 크기 분리 방법을 사용하여 얻은 다음 대조군 또는 소규모 세포와 함께 배양하여 MSC 노화를 조절하는 주요 요인을 조사하였음. 사이토 카인 어레이 데이터는 노화 세포에 의한 인터루킨(interukin)-8 (IL-8) 또는 성장 조절된 종양 유전자 (growth-regulated oncogene)-알파 (GROa)의 분비가 동족 수용체 (CXC 모티프 케모카인 수용체 2, CXCR2 ) autocrine / paracrine 양성 루프의 차단을 통해 억제되었으며. 더욱이 toll-like receptor 2 (TLR2)와 TLR5, 두 패턴 인식 수용체를 통한 신호 전달은 MSC의 세포 노화를 주도했지만 작은 세포에서는 억제되음 확인하였음. 리간드 처리를 통한 TLR (2 및 5)의 활성화는 작은 세포에서 노화 표현형을 유도하는 것을 확인하여, 이는 UCB-MSC의 작은 세포가 TLR 신호 전달 매개 노화 관련 분비 표현형 (SASP) 활성화 과정을 억제함으로써 지연된 세포 노화를 나타낸다는 것을 시사함.

Three-dimensional Differentiated Human Mesenchymal Stem Cells Exhibit Robust Antifibrotic Potential and Ameliorates Mouse Liver Fibrosis: Cell Transplant. 2021 Jan-Dec
교신저자: 카톨릭 관동대학교 김성환 교수; 최근 3 차원 (3D) 배양 지방 중간엽 줄기 세포 (ASC)가 간 섬유증에 효과적인 치료법을 제공하고 있어, 이 연구팀은 3D 배양 시스템을 사용하여 항 섬유화 또는 간세포 재생에 대한 인간 ASC의 잠재력을 높이고 실험 간 섬유화에서 치료 메커니즘을 연구였음. ASC-3Dc는 3D 배양 시스템에서 네 가지 성장 인자, 즉 표피 성장 인자 (epidermal growth factor), 인슐린 유사 성장 인자 (insulin-like growth factor IGF) -1, 섬유 아세포 성장 인자 (fibroblast growth factor) -2 및 혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor)-A를 처리하여 생성하였으며, 정량적 실시간 중합 효소 연쇄 반응 및 효소 결합 면역 흡착 분석을 사용하여 항 섬유화 또는 간 재생 인자의 발현 수준을 측정하였으며, ASC-3Dc의 치료 효과는 thioacetamide에 의해 유도된 간 섬유증 모델의 조직 학적 분석을 통해 확인하였음. 결과적으로 ASC-3Dc는 높은 수준의 간세포 성장 인자 (HGF), IGF-1, 기질 세포 유래 인자 (SDF) -1 유전자 및 단백질 발현을 보여주었으며, ASC-3Dc 주사는 간 섬유화를 현저히 예방하고 생체 내 간 기능을 개선시켰으며. 간에서 많은 수의 ki-67 발현과 HGF 발현의 증가를 확인하였음. 이에 단기 3D 배양 ASC는 임상 환경에서 기존의 간 손상 치료에 대한 새로운 대안이 될 수 있음을 확인하였음.

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줄기세포 R&D 동향