최근 해외 우수 논문 소개

1. WNT-SHH Antagonism Specifies and Expands Stem Cells prior to Niche Formation

Ouspenskaia T, Matos I, Mertz AF, Fiore VF, Fuchs E.
Cell. 2016 Jan 14;164(1-2):156-69.

성체줄기세포 재생능의 유지와 분화는 niche로부터의 신호에 의존한다고 알려져 있음. 하지만, 본 논문의 저자들은 피부의 발생과정에서 niche independent 하게 줄기세포의 운명이 결정 되는 기전을 규명하였음. Live imaging, immunofluorescence, genetics, in utero lentiviral transduction, lineage-tracing, cell-cycle analysis등을 이용한 실험을 통해 모낭(털)의 발생과정에서 형성되는 성체줄기세포는 Wnt와 SHH 신호가 차등적으로 발현되는 비대칭적인 세포 분열(asymmetric cell division)에 의해 형성됨을 밝혔음. 비대칭적 분열에 의해 위쪽에 생성되는 Wnt 신호전달이 낮은 suprabasal 세포는 SHH 신호에 반응하는 성체줄기세포가 되어 대칭적으로 분열하여 증식하게 됨. 하지만, 비대칭적 분열에 의해 아래쪽에 생성되는 basal 세포는 높은 Wnt 신호전달을 나타내고 SHH에 반응하지 않고 비대칭적으로 천천히 분열하는 형태를 유지하고, 시간이 지나면서 basal 세포들은 분화된 세포가 됨. 따라서 본 연구 결과는 정해진 수의 성체줄기세포를 포함하는 niche가 형성된 후 niche에서 작용하는 신호전달에 의해 성체줄기세포의 일부가 분화되는 것이 아니라, niche가 형성되기 전에 비대칭적인 분열에 의해 세포수의 증폭이 용이한 위치에 초기 단계의 성체줄기세포를 형성하고, 이 후에는 비대칭적인 분열에서 대칭적인 세포분열 방식으로 바꿈에 의해 성체줄기세포의 수를 조절하는 기전을 제시하였음.

2. Foxc1 reinforces quiescence in self-renewing hair follicle stem cells.

Wang L, Siegenthaler JA, Dowell RD, Yi R.
Science. 2016 Feb 5;351(6273):613-7.

줄기세포는 휴면상태(quiescence)로 오랜 시간 동안 세포분열을 최소함에 의해서 성체줄기세포의 pool을 유지함. 휴면상태에 있는 줄기세포가 재생을 하기 위해서는 cell cycle의 활성이 필수적임. Mice hair follicle stem cell (HFSC)은 hair follicle의 bulge region에 존재하고, adult hair cycle 동안에 주기적으로 활성과 휴면상태를 반복함에 의해 Stem cells(SCs) population을 유지하고 새로운 hair follicle을 형성함. 본 연구에서는 mice hair follicle stem cell 이 활성과 휴면상태가 반복되는 현상과 Foxc1 이라는 전사인자의 발현이 상관관계가 있음을 발견함. Foxc1을 활성화된 SC에서 deletion 시킬 경우, SCs는 휴면상태로 되돌아가지 못하고, premature activation이 일어남을 확인하였음. Foxc1을 SC niche에서 제거하면 휴면상태에는 영향을 주지 않고 old hair의 loss만 일어나게 됨. 재생하는(self-renewing) SCs에서는 Foxc1이 Nfatc1과 bone morphogenetic protein (BMP)를 활성화시켜서 휴면상태로 되돌아가게 함을 밝혔음. 이 결과는 HFSCs 에 내재되어 있는 (cell-intrinsic) dynamic 한 분자적 기전에 의해 활성화된 SCs가 휴면상태로 바뀌는 것이 조절되는 것을 보여주고 있음.

3. Human-Mouse Chimerism Validates Human Stem Cell Pluripotency.

Mascetti VL, Pedersen RA
Cell Stem Cell. 2016 Jan 7;18(1):67-72.

Pluripotent stem cells로 간주되기 위해서는 몸을 구성하는 3가지 tissue layer를 형성하는 능력이 있어야 함. Stem cell을 embryo에 이식하여 키메라 (Chimera)를 형성하는 것을 보이는 것은 stem cell의 pluripotency를 입증하는 가장 강력한 증거임. 하지만, 아직까지 human pluripotent stem cells (hPSCs) 가 embryonic chimera를 형성하는 하는지 여부는 입증되지 않았음. hPSC는 생물학적 특성상 inner cell mass-like mouse embryonic stem cells (mESCs)과는 다른 mouse epiblast stem cells (EpiSCs)와 유사함이 보고된 바 있음. mESCs의 경우는 preimplantation embryo에 이식하였을 때 chimera를 쉽게 형성하지만, epithelial epiblast-like PSCs (hESCs 또는 hiPSC 포함)의 경우는 chimera가 거의 형성되지 않음이 보고되었음. 본 논문에서 저자들은 human induced pluripotent stem cells (hiPSCs)나 human embryonic stem cells (hESCs)를 분화가 어느 정도 진행되어 비슷한 stage라고 볼 수 있는 gastrula-stage embryos에 이식하였을 때, chimera가 형성이 됨을 보였음. 이 결과는 hPSC pluripotency를 in vivo에서 기능적으로 입증한 결과라고 할 수 있음. hiPSCs와 hESCs는 mice embryo에서 높은 효율로 chimera를 형성하고, mice fate mapping에서 확인 된 fate로 분화됨을 확인 함. 이 결과는 hPSCs가 pluripotency를 갖고 있음을 in vivo에서 증명하고, human-mouse interspecies간의 상호 발생 조절 능력을 입증한 중요성이 있음.

4. Myc Depletion Induces a Pluripotent Dormant State Mimicking Diapause.

Scognamiglio R, Cabezas-Wallscheid N, Thier MC, Altamura S, Reyes A, Prendergast ÁM, Baumgärtner D, Carnevalli LS, Atzberger A, Haas S, von Paleske L, Boroviak T, Wörsdörfer P, Essers MA, Kloz U, Eisenman RN, Edenhofer F, Bertone P, Huber W, van der Hoeven F, Smith A, Trumpp A.
Cell. 2016 Feb 11;164(4):668-80.

[Pluripotency without Proliferation. Shu X, Pei D. Cell. 2016 Feb 11;164(4):595-7.]
Myc transcription factor family는 human tumors의 형성에 관여함. Myc의 과발현에 의해서 proliferation의 증가, 분화의 억제, cell growth와 metabolism의 증가, cell adhesion의 감소 및 암 전이의 증가가 일어 남이 보고된 바 있음. 또한 발생과정의 조절에서도 중요한 역할을 하고 cellular reprogramming의 조절 및 다양한 종류의 stem cell의 self-renewal과 분화의 조절에도 관여함이 보고된 바 있음. Mouse embryonic stem cells (ESCs)가 serum과 LIF를 포함하는 배지에서 자랄 경우 Myc protein은 pluripotency의 유지에 essential 함이 알려져 있음. 하지만, Serum과 LIF가 있는 조건에서 키운 ESCs의 경우는 heterogeneous pluripotency markers를 발현하고 일부만이 pre-implantation epiblast 상태로 존재함. 반면에 ESCs를 MEK와 GSK3 inhibitor (2i)와 LIF 조건에서 배양할 경우, 기저상태(ground state)의 pluripotency를 갖는 pluripotent epiblast 형태를 유지하게 됨. 본 논문에서는 mouse epiblast에서 Myc의 역할을 규명하고자 하였음.
기저상태의 ESCs는 낮은 level로 Myc의 발현이 유지 됨. c-myc과 N-myc을 동시에 deletion(dKO) 시키거나 Myc의 활성을 억제하는 inhibitor를 처리하면, transcription, splicing, 및 protein synthesis가 억제되어 proliferation arrest가 일어나게 됨을 발견하였음. 이런 현상은 가역적인 것으로서 ESCs의 pluripotency에는 영향을 미치지 않고, ESCs가 embryonic diapause (breast-feeding mice에서 estrogen의 level이 감소할 경우 blastocysts의 metabolism을 일시적으로 휴면상태 (dormant state)로 들어가서 성장을 억제함으로써 착상을 지연시키는 현상)와 유사한 휴면상태로 들어가는 것처럼 보였음. 실제로 embryonic diapaused blastocysts에서 c-Myc 이 거의 발현되지 않는 것과 dKO ESCs와 diapaused epiblasts와의 gene expression profile이 매우 유사함을 발견하였음. 흥미롭게도 Myc을 inhibition 할 경우 pre-implantation blastocysts가 휴면상태에 들어가지만, 이 ESCs를 가상 임신한 대리모 (pseudo-pregnant recipients)에 이식하였을 경우 정상적인 발생을 진행한다는 사실을 발견함. 결과적으로 본 논문에서는 Myc이 stem cell의 pluripotency에는 영향을 주지 않고 생합성 기작을 조절함에 의해서 줄기세포를 휴면상태로 들어가는 것을 제어함을 보여주고 있음. 이 논문을 간단하게 설명한 Review 논문 (Pluripotency without Proliferation)에서 기술한 것처럼 pluripotency가 proliferative programs로부터 decouple 될 수 있음을 보여주는 연구 결과임.

5. Autophagy maintains stemness by preventing senescence.

García-Prat L, Martínez-Vicente M, Perdiguero E, Ortet L, Rodríguez-Ubreva J, Rebollo E, Ruiz-Bonilla V, Gutarra S, Ballestar E, Serrano AL, Sandri M, Muñoz-Cánoves P.
Nature. 2016 Jan 7;529(7584):37-42.

노화가 진행되면서 근육줄기세포의 재생 능력은 감소함. 노령이 되면 근육줄기세포가 정상적인 휴지기(quiescence) 상태에서 비가역적인 노화(senescence) 상태로 전환되어서 재생능력의 감소 현상의 최고조에 달하게 됨. 하지만, 어떻게 노령이 되기 전까지 senescence로 가지 않고 quiescence 상태를 유지하는지에 대해서는 잘 알려지지 않았음. 본 논문에서는 mice에서 basal autophagy가 근육줄기세포의 quiescent 상태를 유지하는데 중요한 역할을 함을 규명하였음. 어느 정도 나이가 든 쥐의 satellite cells에서 autophagy가 망가지거나 젊은 세포에서 유전적으로 autophagy를 억제하였을 경우 단백질항상성(proteostasis)의 이상, 미토콘드리아 기능 이상, 및 산화스트레스 (oxidative stress) 등에 의해 노화로 진행이 됨을 보여주었음. 노화된 satellite cells에서 autophagy를 회복시킨 결과 senescence가 감소하고 재생능력이 회복됨을 발견하였음. 노령인 사람의 satellite cells에서도 autophagy가 감소함을 발견하였음. 전체적으로 본 연구는 autophagy가 줄기세포의 운명을 결정짓는 중요한 과정이고, autophagy의 조절에 의해서 노화가 진행되면서 근육 mass가 감소하는 sarcopenia 증상을 완화시킬 수 있는 가능성을 제시하였음.