1. 2016년 3월

MicroRNA-378 limits activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis by suppressing Gli3 expression
Nat. Commun., Published 22 March 2016, 7, Article number: 10993 |doi:10.1038/ncomms10993

교신저자: 부산대학교 정영미 교수

Hedgehog (Hh) 신호전달이 간 섬유성장을 조절하는데, 사염화탄소를 처리한 간의 간 성상 세포 (HSCs)에서 Gli3와 전섬유형성 유전자를 타겟으로 하는 miR-378a-3p의 과발현이 Gli3의 발현을 감소시키지만 HSCs의 불활성화 마커인 gfap의 발현은 유도시킴. Smo는 nuclear factor-κB B (NF-κB)의 p65 소단위를 활성화시킴으로써 miR-378a-3p의 전사 발현을 막고. 간의 miR-378a-3p 레벨은 인간 간 세포암 종의 암조직과 비 암조직에서 Gli3의 발현과 역비례의 경향을 보임. 이 연구는 miR-378a-3p가 Gli3를 타겟함으로써 HSCs의 활성을 억제하고 그 발현은 Smo 의존적 NF-κB 신호전달에 의해 조절됨을 보여주어 miR-378a-3p의 간 섬유증에 대한 치료 가능성을 제시함.

2. 2016년 3월

CD82/KAI1 Maintains the Dormancy of Long-Term Hematopoietic Stem Cells through Interaction with DARC-Expressing Macrophages
Cell Stem Cell, Available online 17 March 2016 | doi:10.1016/j.stem.2016.01.013

교신저자: 서울대학교 김효수, 백성희 교수

혈액생성(조혈)은 장기간 재배치되는 조혈 줄기세포(LT-HSCs)와 골수(BM) 내의 niche cells의 상호작용에 의해 조절됨. LT-HSCs에서 CD82/KAI1이 두드러지게 발현되며 다른 조혈 줄기모세포 (HSPCs)에서는 거의 발현되지 않음. CD82 기반의 TGF-β1/Smad3 신호전달은 CDK 억제자와 세포주기의 정지를 유도하며 CD82에 결합하는 DARC/CD234는 대식세포에서 발현되고, LT-HSCs에서 휴지기를 촉진하여 CD82를 안정화시킴. DARC+ BM 대식세포가 제거될 때, LT-HSCs 표면의 CD82 레벨은 감소하여 세포주기, 성장, 분열을 유도함. 따라서, CD82는 BM 줄기세포 niche에서 DARC 발현 대식세포와 상호작용을 통해 휴지기를 유지하는 LT-HSCs의 기능적인 표면 마커임.

3. 2016년 2월

Nanotopography Promotes Pancreatic Differentiation of Human Embryonic Stem Cells and Induced Pluripotent Stem Cells
ACS Nano, Publication Date (Web): February 22, 2016 | DOI: 10.1021/acsnano.5b06985

교신저자: 고려대학교 김종훈 교수

미세지형적특성이 줄기세포의 특징과 행동에 영향을 미침. 200 nm 미세구멍패턴의 표면이 췌장 발달에서 중요한 전사조절 인자인 PDX1의 발현을 상당하게 높이며 편평한 표면 그룹과 비교하여 PDX1+ 췌장 모세포의 분화율을 3배 이상 증가시킴. 게다가 생화학적 인자들을 첨가하며, 200 nm 미세구멍패턴의 표면이 insulin, glucagon, 또는 somatostatin을 생성하는 췌장 내분비세포를 엄청나게 증가시킴. 또한 미세구멍패턴의 표면에 의해 유도된 PDX1의 높은 발현이 TAZ의 낮은 발현과 관련이 있기에, 미세구멍패턴의 표면 중개의 기계적에너지변환에 있어 TAZ가 주요한 요소임. 따라서 미세지형적 자극과 함께 적절한 사이토카인 처리에 의해 인간 다능성 줄기세포의 분화 효율을 강화시킬 수 있을 것으로 보임.

4. 2016년 3월

TLR3-/4-Priming Differentially Promotes Ca(2+) Signaling and Cytokine Expression and Ca(2+)-Dependently Augments Cytokine Release in hMSCs.
Sci Rep. 2016 Mar 16;6:23103. doi: 10.1038/srep23103.

교신저자: 한양대학교 채용규, 성균관대학교 김현진 교수

인간 중간엽 줄기세포 (hMSCs)에서 toll-like receptor 3 (TLR3)와 TLR4는 그들의 리간드를 인식하고 사이토카인 분비를 포함하는 하위 과정을 자극하여 조직 재생 과정에서 주요 인자로 작용함. hMSCs에서 TLR3- 과 TLR4- 중개 사이토카인 분비 메커니즘은 아직 확실하지 않으나, TLR3 작용물질인 polyinosinic-polycytidylic acid (poly(I:C)) 혹은 TLR4 작용물질인 lipopolysaccharide (LPS)의 처리가 TLR3, TLR4의 mRNA 발현 레벨과 hMSCs의 사이토카인을 증가시킴. Poly(I:C) 처리는 LPS 배양보다 inositol 1,4,5-triphosphate receptor (IP3R) 발현과 IP3R 중개 Ca(2+) 방출을 높였을 뿐만 아니라 Orai 와 STIM 발현과 hMSCs 내로 저장 조절 칼슘 유입을 촉진하고 hMSC는 TLR3에 반응하여 21개의 Ca²⁺ 신호전달 유전자가 활성화됨. 따라서 TLR3- and TLR4- priming은 각각 별개로 hMSCs에서 Ca²⁺ 신호전달과 사이토카인 발현을 강화하고 Ca²⁺ 의존 사이토카인 방출을 촉진함

5. 2016년 3월

The Wnt/β-catenin signaling/Id2 cascade mediates the effects of hypoxia on the hierarchy of colorectal-cancer stem cells
Sci Rep. 2016 Mar 11;6:22966. doi: 10.1038/srep22966.

교신저자: 가천대학교 홍인선 교수, 광주과기원 남정석 교수

대부분 고형암의 일반적인 특징인 hypoxia는 종양 형성을 조절하고 암줄기세포 (CSC) 부분소집단의 크기를 증가시키어 CSCs 유사 표현형의 획득을 촉진한다는 것이 알려져 있으나 결장 CSCs의 stemness와 관련된 hypoxia 조절 매개 후보물질들에 대해서는 잘 알려져 있지 않음. 본 연구에서 hypoxia 유도 Wnt/β-catenin 신호전달 경로가 결장 CSCs에서 CSCs 유사 표현형의 발생과 Id2 발현 레벨을 증가시키고 Id2 발현 억제에 의해 hypoxia 유도 CSC 구형 형성 (CD44(+) 부분소집단) 과 종양 전이가 억제됨. 따라서 Wnt/β-catenin 신호전달경로가 Id2 발현을 재촉진함으로써 결장암의 CSCs의 hypoxia 유도 자기재생능 매개함

6. 2016년 3월

A Novel Therapeutic Approach using Mesenchymal Stem Cells to Protect against Mycobacterium abscessus
Stem Cells. 2016 Mar 6. doi: 10.1002/stem.2353

교신저자: 연세대학교 신성재 교수, 건국대학교 박영민 교수

본 연구는 약재 내성이 있는 마이코박테리아성 병원균인 Mycobacterium abscessus (M. abscessus)에 대항하기 위한 새로운 치료법으로 MSCs 의 활용을 입증함. MSCs의 정맥 주입은 mouse의 생존뿐만 아니라 폐와 지라에서 박테리아 제거를 촉진함과 더불어 M. abscessus에 감염된 mice의 폐에서 IFN-γ, TNF-α, IL-6, MCP-1, nitric oxide (NO)와 PGE2 생성을 촉진하고, CD4⁺/CD8⁺ T cell, CD11b^high 대식세포와 단핵세포의 리쿠르트먼트를 유도함. MSCs는 M. abscessus에 감염된 대식세포에서 NF-κB 활성을 통해 NO 생성을 상당하게 증가시키고, IFN-γ에 자극된 M. abscessus 감염 대식세포에서 분비되는 TNF-α와 MSCs에서 생성된 PGE2 사이의 세포의 상호작용은 대식세포의 마이코박테리아 살생능에 필수적임. 따라서 이 실험 결과는 MSC가 대식세포의 박테리아 살생능력의 향상을 통해 약재내성 마이코박테리아 감염에 대한 새로운 치료책 임을 보여줌.

7. 2016년 2월

Xeno-sensing activity of the aryl hydrocarbon receptor in human pluripotent stem cell-derived hepatocyte-like cells
Sci Rep. 2016 Feb 22;6:21684. doi: 10.1038/srep21684.

교신저자: 안전성평가연구소 박한진 박사, 윤석주 박사

인간 다능성 줄기세포로부터 형성된 간세포 유사세포 (hPSC-HLCs)가 간 독성을 예측하기 위한 전도유망한 모델로 여겨지지만, 낮은 활성 약물 대사 효소(DMEs) 때문에 그 응용이 제한적임. 하지만 생체 이물 수용기 (constitutive androstane receptor, CAR; and pregnane X receptor, PXR)의 낮은 발현이 hPSC-HLCs에서 낮은 활성의 DMEs에 기여함을 발견함. 대부분의CAR과 PXR 조절 DMEs과 수송체는 전사단계에서 낮은 발현율을 보이는데 CAR과 PXR 의 전사 단계 발현은 hPSC-HLCs에서 상당히 억제되는 반면에, aryl hydrocarbon receptor (AHR)의 mRNA 레벨은 성체 간에서의 정도와 비슷함. 더불어 리간드 유도 전사 활성은 hPSC-HLCs의 AHR에서만 관찰됨. Bisulfite sequencing analysis는 CAR과 PXR의 프로모터 과메틸화가 hPSC-HLCs의 전사 활성 억제와 관계가 있다는 것을 입증하고 AHR 선택적 리간드의 처리는 생체 이물의 반응 요소에 직접적인 AHR-DNA 결합을 통해 AHR 의존적 타겟 유전자들의 전사를 증가시킴. 더불어 AHR의 대항제는 AHR 의존적 타겟 유전자의 발현을 상당하게 억제시킴. 그러므로 AHR는 hPSC-HLCs에서 리간드 의존적 전사조절 인자로써 뿐만 아니라 외부센서로써 역할을 할 것으로 보임. 따라서 이 연구 결과는 hPSC-HLCs가 AHR 신호전달 과정과 관련있는 독성물질들을 가려내고 AHR 타겟 치료법의 가능성을 확인 할 수 있도록 사용될 수 있음을 보여줌.

8. 2016년 2월

Sca-1 enriches for a cancer stem cell-like subpopulation in mouse gastric cancer
Stem Cells. 2016 Feb 11. doi: 10.1002/stem.2329

교신저자: 국립암센터 김학균 교수, 서울대학교 김대영 교수

Villin-cre;Smad4F/F ;Trp53F/F ;Cdh1F/wt mouse 유래의primary mouse 위 암줄기세포주인 NCC-S1 (S1)와 전이성의 변종 세포주인 NCC-S1M (S1M)에서, S1M 세포는 종양 형성능과 화학내성과 같은 CSC와 유사한 특징을 나타내고 S1과 S1M 사이의 유전자 발현 양상을 비교하면 세포표면 마커인 Sca-1가 S1M 세포에서 발현이 증가되어 있음. 이 Sca-1는 S1세포로부터 형성된 암조직이나 S1에 cisplatin 처리한 이후에 그 발현이 증가함. 게다가 Sca-1^high mouse gastric cancer cells이 Sca-1^negative cells와 비교해 종양 형성이 증가됨. mouse gastric cancer cells 의 Sca-1 발현은 TGF-β pathway 활성과 Wnt pathway 억제에 의해 억제되고 Sca-1^high cells는 Sca-1^negative cells 과 비교하여 낮은 TGF-β reporter 활성과 높은 TCF/LEF1 reporter 활성을 보여줌. 따라서 Sca-1이 β-catenin/LEF1 타겟 유전자이며, Sca-1은 mouse 위 암에서 TGF-β와 Wnt/β-catenin 신호전달 경로를 매개하는 새로운 CSC 마커임.

9. 2016년 2월

Establishment of feeder-free culture system for human induced pluripotent stem cell on DAS nanocrystalline graphene
Sci Rep. 2016 Feb 5;6:20708. doi: 10.1038/srep20708.

교신저자: 울산과기대 김정범 교수

xeno-free 조건하에서 분화되지 않은 인간 다능성 줄기세포 (hPSC)의 유지는 배양보조세포와 세포외기질(ECM)을 필요로 하나, 인간 유래의 source들은 바이러스성 또는 비바이러스성 agent에 의해 인간 병원균 오염을 일으킬 수 있음. 이 연구는 인간 병원균 오염이 없는 합성 비생물 나노물질인 diffusion assisted synthesis-grown nanocrystalline graphene (DAS-NG)을 이용하여 hPSC의 배양을 위한 feeder-free와 xeno-free 배양 시스템을 구축함. 뛰어난 생체적합성을 보이는DAS-NG에서의 hPSC 배양은 in vitro와 in vivo에서 다능성을 유지시킴. 특히 세포 부착 관련 유전자들은 feeder 위에서의 배양과 유사한 발현 양상을 보이는 반면에 DAS-NG 없이 배양한 hPSC는 체세포의 부착 유전자들의 높은 발현을 보이며 자발적으로 분화됨. 이러한 DAS-NG을 이용한 feeder-free and xeno-free 배양방법은 임상실험을 실시할 수 있을 수준의 hPSC를 형성하는 데 유의한 방법으로 활용될 수 있을 것으로 사료됨