서 론

식약청(Food and Drug Administration; FDA) 가이드라인에 따르면, 임상시험은 5가지로 분류되는데, 제0상 시험은 매우 제한적인 대상자로 진행하는 시험적 시도(exploratory trial)로 진단적 또는 치료적 목적은 크지 않다. 제1상 시험은 안전성 평가로 자주 발생하거나 심각한 부작용 여부를 확인한다. 제2상 시험은 임상 환자에서 유효성을 확인하는 예비적인 결과를 확인한다. 제3상 시험은 기존의 잘 알려진 표준 치료법과 비교하여 안전성과 유효성을 모두 확인한다. 제4상 시험은 치료제의 위험성, 이득, 적절한 용량 등의 추가적인 정보를 얻기 위한 시도이다.¹
현재까지 보고된 임상시험은 대부분 다발성 경화증(multiple sclerosis; MS), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 척수손상(spinal cord injury; SCI), 헌팅톤 병(Huntington's disease; HD) 질환에 적용되었다.

다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증

다발성 경화증 질환에는 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cells; MSCs) 치료제가 염증을 조절하여 탈수초(demyelination) 및 축삭(axon) 손상을 억제하는 기전으로 작용할 수 있다. 그러나 현재까지 다발성 경화증 질환에 대한 결과는 염증 진행 시기에 부분적인 효과만을 보였다.
캠브리지 대학 Connick 등이 진행한 Mesenchymal Stem Cells in Multiple Sclerosis (MSCIMS) 제2a상 임상시험(ClinicalTrials.gov; NCT00395200)에서 총 10명의 다발성 경화증 환자에게 골수 유래 자가 중간엽 줄기세포(1∼2×10⁶/kg개)를 정맥 이식하였을 때, 급성 부작용은 발견되지 않아 안전성을 규명하였다.²
또한 이스라엘 Hadassah-Hebrew 대학과 미국 Johns Hopkins 대학 공동연구로 진행된 제1/2상 임상시험(Clinicaltrials.gov; NCT00781872)에서 총 15명의 다발성 경화증 환자와 총 19명의 근위축성 축상 경화증 환자에게 골수 유래 자가 중간엽 줄기세포(평균 63.2×10⁶개)를 경막내(intrathecal) 또는 정맥내(intravenous) 이식한 후 6∼25개월 추적 관찰하였을 때, 21명에서 일시적인 열(fever), 15명에서 두통(headache)을 호소하였으나 심각한 부작용은 나타나지 않았다. 또한 MRI 검사를 통해 Feridex 표식된 세포가 뇌실(ventricle)에 발견되었고, CD4⁺ CD25⁺ T 세포가 증가하는 등의 면역조절 소견을 보였으며, 일부 기능 평가(Expanded Disability Status Scale; EDSS)에서 향상된 소견을 보였다.³
이후 이스라엘 Hadassah-Hebrew 대학과 Tel Aviv 대학 공동연구로 진행된 제1/2상 및 2a상 임상시험(clinicaltrials.gov; NCT01051882 및 NCT01777646)에서 총 12명의 근위축성 측삭 경화증 환자에서 신경성장인자를 분비하도록 제작된 중간엽 줄기세포(genetically modified MSC; MSC-NTF)를 근육내 이식(6명) 또는 경막내 이식(6명)하였고, 총 14명의 환자에서 근육 및 경막내 이식을 동시에 시행하였을 때, 심각한 부작용은 나타나지 않았고, 일부 기능(vital capacity 및 ALS Functional Rating Scale-Revised score)에서 질병의 악화가 감소하는 소견을 보여, 안전성 및 유효성을 보고하였다.⁴

척수손상 (spinal cord injury)

척수손상 질환에 대한 제1상 임상시험(ClinicalTrials.gov; NCT01325103)에서는 총 14명의 만성기 외상성 척수손상 환자에서 골수 유래 자가 중간엽 줄기세포(5×10⁶ 세포/cm³)를 병변 부위에 이식하였을 때, 안전성을 규명하였고 촉각 감각, 고관절 굴곡근력 및 방광 기능에서 일부 효과를 보고하였다.⁵ 그러나, 세포치료제에 의한 치료 효과에 대해서는 추가적인 연구를 통해 규명되어야 할 것으로 사료된다.

헌팅톤 병 (Huntington's disease)

헌팅톤 병에 제1상 임상시험(PRE-CELL: Clinicaltrials.gov; NCT0193792)으로 brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 신경성장인자를 분비하도록 제작된 중간엽 줄기세포(genetically modified MSC; HD-CELL)를 선조체(striatum) 부위에 이식하는 연구를 캘리포니아 대학교 데이비스(Unniversity of California, Davis)에서 식약청 허가 하에 진행 중이다.⁶

결 론

이와 같이 신경계 질환에서 중간엽 줄기세포 제1/2상 임상시험에서 심각한 부작용을 보이지 않아 안전성이 규명되었고 Atherys, SanBio 및 Brain-Storm Therapeutics 등의 회사에서 공급하는 세포치료제로 허혈성 뇌졸중 또는 근위축성 측삭 경화증 질환에서 제2상 임상시험을 진행하고 있다.
이와 같은 임상시험을 통한 시도는 난치성 신경계 질환에 기능 회복 또는 증상의 악화를 지연시키는 희망이 될 수 있을 것으로 보인다. 그러나, 이러한 세포치료제에 의한 구체적인 치료 효과에 대해서는 추가적인 연구를 통해 규명되어야 할 것으로 사료된다.

참고문헌

1. Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Clinical Trials With Mesenchymal Stem Cells: An Update. Cell Transplant. 2016;25(5):829-48.

2. Connick P, Kolappan M, Patani R, Scott MA, Crawley C, He XL, Richardson K, Barber K, Webber DJ, Wheeler-Kingshott CA, Tozer DJ, Samson RS, Thomas DL, Du MQ, Luan SL, Michell AW, Altmann DR, Thompson AJ, Miller DH, Compston A, Chandran S. The mesenchymal stem cells in multiple sclerosis (MSCIMS) trial protocol and baseline cohort characteristics: an open-label pre-test: post-test study with blinded outcome assessments. Trials 2011;12:62

3. Karussis D, Karageorgiou C, Vaknin-Dembinsky A, Gowda-Kurkalli B, Gomori JM, Kassis I, Bulte JW, Petrou P, Ben-Hur T, Abramsky O, Slavin S. Safety and Immunological Effects of Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Patients With Multiple Sclerosis and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Arch Neurol 2010; 67(10): 1187–1194

4. Petrou P, Gothelf Y, Argov Z, Gotkine M, Levy YS, Kassis I, Vaknin-Dembinsky A, Ben-Hur T, Offen D, Abramsky O, Melamed E, Karussis D. Safety and Clinical Effects of Mesenchymal Stem Cells Secreting Neurotrophic Factor Transplantation in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results of Phase 1/2 and 2a Clinical Trials. JAMA Neurol 2016;73(3):337-44

5. Mendonça MV, Larocca TF, de Freitas Souza BS, Villarreal CF, Silva LF, Matos AC, Novaes MA, Bahia CM, de Oliveira Melo Martinez AC, Kaneto CM, Furtado SB, Sampaio GP, Soares MB, dos Santos RR. Safety and neurological assessments after autologous transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells in subjects with chronic spinal cord injury. Stem Cell Res Ther 2014; 5(6):126

6. Deng P, Torrest A, Pollock K, Dahlenburg H, Annett G, Nolta JA, et al. Clinical trial perspective for adult and juvenile Huntington's disease using genetically-engineered mesenchymal stem cells. Neural Regen Res. 2016;11(5):702-5.