1. Hepatitis B Virus–triggered Autophagy Targets TNFRSF10B/Death Receptor 5 for Degradation to Limit TNFSF10/TRAIL

Autophagy, Published online: 14 Oct 2016

교신저자: 건국대학교 김균환 교수

B형 간염바이러스는 만성간염과 간경화, 간암 유발의 주된 원인으로 알려진 간염바이러스의 일종으로 B형 간염바이러스에 의한 만성간염은 약 70%를 차지하고 있음. 세포가 B형 간염바이러스에 감염되면 면역반응이 일어나 감염된 세포들이 제거되지만, 면역반응에 의해서도 감염세포가 제거되지 않은 채 바이러스가 계속 증식하며 염증을 유발하면 간세포는 점점 더 파괴되어 비정상조직으로 변성되고 이와 같은 현상이 6개월 이상 지속되는 간의 염증 상태를 만성감염이며, 만성감염이 지속될 경우 간경화나 간암과 같은 치명적 질병으로 발전할 수 있음. 건국대학교 김균환 교수팀은 B형 간염바이러스에 감염된 세포들이 인체의 면역반응을 어떻게 회피할 수 있는지에 대한 기전을 밝히기 위한 연구를 진행하였음. 연구팀은 B형 간염환자 간 조직에서의 바이러스 단백질(HBx)은 바이러스에 감염된 세포에서 자가포식을 촉진시켜 면역세포가 사멸시킬 감염세포를 인지할 수 있는 세포막 단백질인 TRAIL 수용체(receptor)를 분해 시킨다는 사실을 규명하였음. 또한 연구팀은 HBx가 유발하는 자가포식 현상을 억제하면 TRAIL 수용체가 세포표면에서 증가되어, TRAIL의 공격을 받은 감염세포의 사멸이 증가한다는 것 또한 확인하였음. 이번 연구는 B형 간염바이러스의 인체 면역반응 회피 원인과 바이러스에 감염된 세포의 생존 이유를 설명하는 기전을 밝힌 것으로 바이러스에 의한 만성간염의 치료법 개발에 기여할 것으로 사료됨.

2. Toxic PR Poly-Dipeptides Encoded by the C9orf72 Repeat Expansion Target LC Domain Polymers

Cell, Volume 167, 3, 20 October 2016, 789–802 | http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.003

교신저자: 성균관대학교 의과대학 권일민 교수

성균관대학교 권일민 의과대학교수 연구팀이 루게릭병으로 알려진 근위측성 측색경화증(ALS)을 유발하는 유전자 변이세포 내 표적을 발굴하였음. ALS는 근육의 경직과 위축, 호흡근육의 마비로 인해 발병 후 약 3~4년 안에 사망에 이르는 질환으로 현재까지는 치료방법이 존재하지 않는 퇴행성신경질환으로 알려져 있음. 권 교수팀은 ALS 발병의 가장 일반적인 원인 중 하나로 인식되고 있는 C9orf72 유전자 변이의 산물인 독성 폴리-다이펩타이드가 세포내의 표적인 low complexity(LC) 시퀀스의 확장에 영향을 미친다는 사실을 규명하였음. 이 연구결과는 ALS 원인인 유전자변이에 의해 만들어지는 독성단백질의 표적을 확인한 최초의 연구로 ALS의 발병기전에 대한 심도 깊은 이해가 가능하게 됐으며 향후 ALS 치료법 개발을 위한 연구로도 이어질 수 있을 것이라고 사료됨.

3. Structural basis of checkpoint blockade by monoclonal antibodies in cancer immunotherapy

Nat. Commun., Published online:31 October 2016, 7, Article number: 13354

교신저자: 건국대학교 허용석 교수

건국대학교 화학과 허용석 교수 연구팀은 면역체계에 의한 암세포 파괴를 방해하는 면역 체크포인트 (immune checkpoint) 단백질과 면역항함제들의 복합체 결정 구조를 규명함으로써 면역 세포의 암세포 공격을 활성화 시키는 면역항암제의 정확한 작동 메커니즘을 규명하였음. 연구팀은 암세포가 면역세포의 공격을 회피하는데 이용하는 면역 체크포인트 단백질인 PD-1, PD-L1, CTLA-4와 면역항암제들이 결합한 단백질 복합체의 3차원 구조를 X-선 결정학적 방법으로 규명하여, 면역항함제가 면역 세포의 암세포 공격을 활성화시키는 작동 메커니즘을 원자 수준에서 제시하였음. 이 연구결과는 면역항암제 효능을 개선시키기 위해 중요한 분자 구조적 정보를 제공할 뿐만 아니라 기존의 항체의약품의 매우 높은 생산단가와 불편한 투약방법 등의 단점을 극복할 수 있는 저분자 합성의약품 형태의 면역항암제 발굴을 위한 새로운 방향성을 제시할 수 있을 것으로 기대됨.

4. Chromatin structure–based prediction of recurrent noncoding mutations in cancer

Nat. Genet., Published online 10 October 2016 | doi:10.1038/ng.3682

교신저자: KAIST 최정균 교수

'Junk DNA'에서 발생하는 돌연변이가 복잡한 3차원 DNA 구조를 통해 단백질 정보를 담고 있는 부분과 상호 작용함으로써 암의 유발인자가 될 수 있다는 사실이 규명되었음. KAIST(한국과학기술원) 최정균 교수 연구팀은 인공지능 기계학습 기술을 통한 bio-infomatic tool을 이용하여 직접 단백질 정보를 담고있지는 않지만 유전자 발현에 중요한 조절 기능을 가지고 있는 Junk DNA에서 발생한 돌연변이가 복잡한 3차원 DNA 구조를 통해 단백질 정보를 담고 있는 부분과 상호작용함으로써 암의 유발인자가 될 수 있음을 발견하였음. 실제 암 환자의 돌연변이의 대다수가 Junk DNA에서 나타나고 있으므로, 이번 연구는 중요한 발암인자를 찾는 과정을 통해 최근 고조되고 있는 암 정밀의료의 수요를 충족하는데 중요한 기여를 할 것으로 전망됨. 또한 최신 연구분야인 인공지능 및 기계학습 기술을 이용해 암 유전체의 미개척 영역에 대한 새로운 시각을 제공한 연구로 그 의의가 있음.

5. 25-hydroxycholesterol contributes to cerebral inflammation of X-linked adrenoleukodystrophy through activation of the NLRP3 inflammasome

Nat. Commun., Published online:25 October 2016, 7, Article number: 13129

교신저자: 연세대학교 김동욱 교수

김동욱 교수 연구팀은 ABCD1 유전자의 변이에 의해long-chain fatty acids (VLCFA)의 축적을 일으켜 대뇌 염증성 탈수초질환을 야기하는 퇴행성 신경질환인X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD)의 기작을 규명하는데 성공하였음. 이를 위해 연구진은X-ALD환자 유래의 유도만능줄기세포(iPSCs)를 제작하였고 활용하여X-ALD환자에서 정상인에 비해 25-hydroxycholesterol (25-HC)이 발현 및 생산이 현저하게 높은 것을 발견하였음. 특히, 25-HC가 Potassium efflux, 미토콘드리아내 ROS (reactive oxygen species), LXR(liver X receptor)를 매개로 하는 신호전달체계를 축으로 NLRP3 inflammasome assembly의 생성을 유도 및 활성화시키는 것을 확인함. 더 나아가 연구진은 생쥐의 뇌량(corpus callosum)에 25-HC를 투여한 결과, microglial recruitment, interleukin-1β production, oligodendrocyte cell death를 유발하는 것을 확인하였음. 해당 연구결과는X-ALD에 의해 일어나는 신경염증이25-HC에 의해 일어나는 것을 규명한 첫 보고로서, 2016년 10월 네이처 자매지인 Nature Communications에 게재됨.