최근 해외 우수 논문 소개

Organoid models
1. Differentiation of Human Pluripotent Stem Cells into Colonic Organoids via Transient Activation of BMP Signaling

Jorge O. Mu´ nera, Nambirajan Sundaram, Scott A. Rankin, David Hill, Carey Watson, Maxime Mahe, Jefferson E. Vallance, Noah F. Shroyer, Katie L. Sinagoga, Adrian Zarzoso-Lacoste, Jonathan R. Hudson, Jonathan C. Howell, Praneet Chatuvedi, Jason R. Spence, John M. Shannon, Aaron M. Zorn, Michael A. Helmrath, and James M. Wells,
Cell Stem Cell (Jul, 2017) DOI: 10.1016/j.stem.2017.05.020

본 연구에서 저자들은 인간의 장 질환 연구를 위한 대장 조직 분화법을 개발하였다. 설치류와 개구리의 배아 발생 연구를 통하여 대장 조직 표지 단백질 SATB2의 발현을 위한 BMP signaling의 역할을 규명하였으며, 이를 기존의 소장 생체모사체 발생 분화법에 적용하여 endoderm-hindgut-colon의 분화를 순차적으로 유도하였다. 본 방법으로 유도된 대상 생체모사체는 enteroendocrine cell등 대장 상피 구성 세포를 포함하고 있었으며, in vitro 배양과 in vivo 이식을 통하여 gut tube spheroids의 형성과 Regional patterning 가능함이 확인되었다. 더불어 대장 생체모사체의 생체 이식 이후 적절한 호르몬 생성 및 분비 효과가 확인됨으로써, 향후 인간 대장 질환 연구를 위한 생체 재료로서 광범위한 이용이 기대된다.

Organoid models
2. Colonic organoids derived from human induced pluripotent stem cells for modeling colorectal cancer and drug testing

Miguel Crespo, Eduardo Vilar, Su-Yi Tsai, Kyle Chang, Sadaf Amin, Tara Srinivasan, Tuo Zhang, Nina H Pipalia, Huanhuan Joyce Chen, Mavee Witherspoon, Miriam Gordillo, Jenny Zhaoying Xiang, Frederick R Maxfield, Steven Lipkin, Todd Evans & Shuibing Chen,
Nature medicine (Jul, 2017) DOI: 10.1038/nm.4355

본 연구에서는 인간 유도 만능 줄기세포로부터 대장 생체모사체 제작 기술을 개발하고, 이를 적용한 유전성 대장암 모델을 수립하여 치료 약물 검증 연구를 수행하였다. APC 유전자의 mutation을 보유한 Familial adenomatous polyposis (FAP) 환자의 유도 만능 줄기세포를 수립하여 대장 생체모사체를 제작하였으며, 이로부터 WNT singling의 비정상적 활성화에 의한 상피세포의 비정상적 증식을 확인함으로써, 대장암 발생 모델을 확보하고 이후 대장암 모델에 대한 치료 약물 검증을 시도하였다. 본 연구에서는 XAV939, rapamycin, 그리고 Geneticin을 검증하였으며, 세 가지 약물 모두 WNT signaling을 비활성화 시켜 비정상적 세포 증식을 억제하는 가운데, Geneticin만이 정상 대장 조직에는 손상을 주지 않고 비정상적인 WNT 활성 이상 조직에만 선택적으로 작용하는 현상을 관찰하였다. 이는 생체모사체 기술을 이용한 약물 탐색 및 기전 규명을 위한 초기 사례이며, 향후 다양한 대장 질환 모델링 및 약물 개발의 도구로서 이용될 것으로 기대할 수 있다.

Cell fate control
3. Temporal Control of Mammalian Cortical Neurogenesis by m6A Methylation

Ki-Jun Yoon, Francisca Rojas Ringeling, Caroline Vissers, Fadi Jacob, Michael Pokrass, Dennisse Jimenez-Cyrus, Yijing Su, Nam-Shik Kim, Yunhua Zhu, Lily Zheng, Sunghan Kim, Xinyuan Wang,Louis C. Dore´, Peng Jin, Sergi Regot, Xiaoxi Zhuang, Stefan Canzar, Chuan He, Guo-li Ming, and Hongjun Song,
Cell (Nov, 2017) DOI: 10.106/j.cell.2017.09.003

본 연구에서는 methyltransferase complex인 Mettl14가 embryonic brain development 및 정신 질환과 관련되어 있음을 규명하였다. 신경 발생기에 다른 methyltransferase components의 발현이 일정한 반면 Mettl14의 발현이 높다는 점에 착안하여 Mettl14이 결여된 설치류를 대상으로 뇌 신경 발생 단계를 살펴 본 결과, 이들 설치류의 뇌 발생이 저하되고 있음을 확인하였으며, 출생 이후까지 뇌신경 분화가 이루어지고 있음을 관찰하였고, 이는 radial glial cell과 neural stem cell의 세포주기 지연에 의한 결과임을 규명하였다. 뇌 신경 발생 및 발달에서의 m6A의 중요성이 확인됨에 따라 발달 단계에서의 줄기세포를 이용한 human forebrain organoids 및 human fetal brain에서의 m6A target을 비교 분석한 결과, 조현병 등의 정신질환 발병과 연관 된 다수의 유전자가 m6A에 의하여 조절 받는 것을 확인하였다. 이는 RNA methylation status가 신경 뿐만이 아닌 배아의 전반적 발생에 관여하고, 더 나아가 cell fate specification을 조절하고 있음을 암시하는 결과이며, 향후 줄기세포 분야에서의 관련 연구의 필요성을 제기한다.

Cell fate control
4. The SMAD2/3 interactome reveals that TGFβ controls m6A mRNA methylation in pluripotency

JAlessandro Bertero, Stephanie Brown1, Pedro Madrigal, Anna Osnato, Daniel Ortmann, Loukia Yiangou, Juned Kadiwala, Nina C. Hubner, Igor Ruiz de los Mozos, Christoph Sadée, An-Sofie Lenaerts, Shota Nakanoh, Rodrigo Grandy, Edward Farnell, Jernej Ule, Hendrik G. Stunnenberg, Sasha Mendjan, and Ludovic Vallier,
Nature (Mar, 2018) DOI: 10.1038/nature25784

본 연구에서는 줄기세포의 pluripotency와 분화를 조절하기 위한 SMAD2/3의 기전으로서 m6A 조절자인 methyltransferase complex를 규명하였다. 줄기세포와 분화중인 세포에서의 SMAD2/3의 interactome 연구를 수행하여 RNA 조절 관련 분자 기전과의 관련성을 확인하였으며, 그 중 m6A depositor인 METTL3, METTL14, 그리고 WTAP를 조절함으로써 SMAD2/3에 의한 methylatransferase complex의 조절이 줄기세포의 pluripotency와 neuroectoderm으로의 분화 기전에 영향을 미치는 현상을 규명하였다. 이러한 결과는 향후 줄기세포의 stage와 분화조절과 같은 cell fate determination 연구에 응용될 수 있을 것이라 기대된다.

Regenerative medicine
5. Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells

Tobias Hirsch, Tobias Rothoeft, Norbert Teig, Johann W. Bauer, Graziella Pellegrini, Laura De Rosa, Davide Scaglione, Julia Reichelt, Alfred Klausegger, Daniela Kneisz, Oriana Romano, Alessia Secone Seconetti, Roberta Contin, Elena Enzo, Irena Jurman, Sonia Carulli, Frank Jacobsen, Thomas Luecke, Marcus Lehnhardt, Meike Fischer, Maximilian Kueckelhaus, Daniela Quaglino, Michele Morgante, Silvio Bicciato, Sergio Bondanza, and Michele De Luca,
Nature (Nov, 2017) DOI: 10.1038/nature24487

본 연구에서는 LAMB3 유전자의 mutation으로 인한 Junctional epidermolysis bullosa (JEB) 환자에게 정상 LAMB3를 도입한 autologous keratinocyte를 이식하여 치료 효과를 검증하였다. 환자의 피부를 채취한 후 레트로바이러스를 이용하여 정상의 LAMB3 유전자를 도입하였으며, 이렇게 형질전환 된 keratinocyte는 환부 이식 후 21개월 이상의 추적 관찰 기간 동안 견고한 생착력과 형태학적 혹은 기능적으로 정상에 가깝게 회복하는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 향후 세포 제어기술이 재생의학 분야에 응용될 수 있는 효과적 예시가 될 것이다.