[임상연구 동향] 성체줄기세포의 기능개선을 위한 임상연구 동향
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성체줄기세포의 기능 개선을 위한 임상연구 동향
손상되었거나 질병이 있는 세포/조직을 회복시키기 위해 살아있는 세포를 사용해 재생을 유도하는 의약품인 줄기세포치료제는 기존의 의학과 차별화된 작용기전을 바탕으로, 기존의 의학적 치료법으로는 그 동안 해결될 수 없었던 영역에서 치료 가능성을 제시함으로써 생명을 위협하거나 삶의 질을 현저하게 저하시키는 난치성 질환 환자들에게 새로운 치료적 기회가 될 수 있을 뿐만 아니라, 그를 통한 고부가가치 창출의 기대로 국제 사회에서의 경쟁이 치열하게 진행되고 있다.
다양한 질환에서 줄기세포 치료요법이 큰 기대를 모으고 있으나, 줄기세포를 투여한 임상 시험의 결과에서 손상된 조직의 미미한 개선만이 이루어지거나, 효과도 지속되지 못한다는 문제점이 확인되고 있으며, 장기 추적 관찰의 결과 이식된 성체 줄기세포가 이식 후 생체 내에서 장기간 생존하는 비율이 극히 낮았다고 보고도 되고 있다. 이러한 문제점의 원인으로는 대부분의 세포치료제들이 그러하듯 줄기세포 또한 투여된 부위에서의 환경에 적응하고 살아남았을 때 줄기세포의 치료효능이 나타나지만 기본적인 생존능의 저하 즉 이들 세포들이 이식된 후 유지되지 못하거나 인체에 투입 후에 사멸되기 때문이고 그에 따른 불충분한 치료효능이라고 생각되어 지고 있다.
이러한 문제점들을 개선하기 위해 다양한 방법들을 적용함으로써 치료효과를 높이기 위한 연구들이 시도 되고 있으며, 줄기세포치료의 임상적용에 장애를 개선한 고효능의 세포 치료제 개발을 위하여 다양한 방법에는 세포내에 특정 유전자를 삽입하여 하는 방법, Chemical 이나 Small peptide 등의 전처리나 hypoxia, 온도, 빛을 주는 등의 세포의 배양 환경을 조절하는 방법인 priming 기법, 그리고 줄기세포 외에 지지체 등의 복합체와 함께 이식하는 방법으로 나눌 수 있으며 이와 같이 향후 세포치료제는 유전자치료제, 저분자 화합물 및 바이오의학품과의 융합을 통해 병용치료제 및 병용치료기술 형태로 발전할 전망이며 이에 대한 임상연구 동향에 대해 소개하고자 한다.
1. 유전자 조작을 통한 성체줄기세포의 기능 개선
특정 유전자의 직접도입 방법이 성체줄기세포의 기능을 개선하기 위해 지금까지 가장 많이 연구되고 있으며, 성공적인 결과를 위해서는 도입된 유전자가 안전하고 부작용 없이 치료효과를 나타낼 수 있을 정도로 발현이 지속되고, 면역반응을 유발하지 않아야 한다. 유전자의 직접 도입 방법에는 안전성이 높고 세포 내로 확실하게 유전자가 주입되지만 발현율이 낮고 일시적인 단점이 있는 Non-viral transfection방법과 유전자 발현 효율이 높고 발현 지속기간이 비교적 길지만 안전성이 낮고 면역원성이 높아 반복투여 시 부작용 가능성이 있다고 알려진 viral vector을 이용한 방법이 있다.
대표적으로 줄기세포의 운명을 조절하는데 주요한 작용을 하는 NICD (human Notch1 intracellular domain)유전자를 바이러스를 이용한 직접도입 방법으로 유전자 조작이 이루어진 성체줄기세포(SB623)를 이식한 후 안전성과 질환의 치료효능을 확인하기 위한 임상 시험이 진행되고 있다. 
2. Priming 방법을 이용한 성체줄기세포의 기능 개선
유전자조작을 통한 성체줄기세포의 기능 개선은 효과적일 수 있으나 아직 임상에 이용하기에는 유전자의 도입 방법 및 안전성 등 극복해야 할 문제점들이 있다. 간단한 처리방법, 제조단가의 절감 등을 고려한 보다 현실적인 방법으로 peptide나 약제의 처리를 통한 기능 개선이 있으며, 임상에서 사용되고 있는 약제인 발프로이트나 리튬을 줄기세포의 체외배양과정에 처리하였을 때 병변으로의 이동, 증식, 분화능이 현저히 개선된다는 보고가 있다.
대표적으로 TLR ligand인 Muramyl dipeptide (MDP)를 이용하여 priming 기법을 적용한 hUCB-MSC를 사용하여 환자에게 투여 후 안전성 및 효능을 평가하기 위한 임상 시험이 진행 중에 있다.
3. 배양조건의 변화를 통한 성체줄기세포의 기능 개선
기존에 확립된 성체줄기세포의 배양 방법에 약간의 변화를 줌으로써 기능을 개선하고자 하는 다양한 연구들이 진행 중에 있으며, 배양과정 중 성체줄기세포를 저산소 상태, 약간의 저온상태 또는 LED 광원 등의 빛에 노출 시키게 되면 성체줄기세포의 능력이 개선되어 치료효과를 향상시키는데 도움이 될 수 있다고 보고되어 있다.
hypoxia환경에서 키운 MSC의 경우 생존능력이 증가하고, 항염증 cytokine과 growth factor가 증가된다고 보고되어 있으며, 저산소 조건에서 배양 한 Autologous BM-MSC (itMSCs)를 이용하여 알츠하이머 치료제의 경도-중등도 치매 환자를 대상으로 진행되고 있는 임상의 경우 저산소 조건에서 배양한 Autologous BM-MSC (itMSCs)은 일반 MSCs 대비 혈관 생성 및 치유 관련 성장인자를 효과적으로 분비하는 것이 확인되었으며 전임상시험 당시 itMSCs의 정맥내
이동능력을 확인하기 위해 APP/PS1 돌연변이 마우스에 itMSC를 주입 한 결과, 베타 아밀로이드 감소 및 미세아교세포의 활성화 감소가 관찰되었다고 한다.
4. 지지체등의 복합제제 공동이식을 통한 성체줄기세포의 기능 개선
1) Encapsulation system의 임상연구 alginate 같은 겔(gel) 유사 물질 캡슐에 줄기세포를 포함시키는 방법으로 제조된 캡슐 줄기세포는 장기적인 치료효과를 나타낸다고 보고되고 있다. 현재 사용되는 기술들은 면역반응으로 인한 거부반응, 면역억제제 사용 등 제한적인데 반해, Cell encapsulation 시의 면역반응, 외부 마찰력으로부터의 보호, encapsulation 물질 내-외부로 영양분 및 생성물질의 확산이동 지속, 세포밀도의 유지 등의 이점이 있으며, 줄기세포가 캡슐 내에 포함되어있기 때문에 손상된 조직의 일부가 되거나 죽은 세포들을 대체하지는 못하지만, 줄기세포 캡슐이 조직의 복구에 도움이 되는 호르몬이나 성장인자를 제공하고 캡슐 속에서 오랫동안 세포들이 살아서 유지하게 됨으로써 치료효능을 높일 수 있을 것으로 기대되고 있다.
Encapsulation system을 적용한 세포치료제 즉 GLP-1 (Glucagon like peptide)를 transfection한 allogenic mesenchymal cells 를 alginate microcapsules 에 넣어 GLP-1 Cell Beads 제작한 후 7.8 x 106 cells 을 Stroke 환자에 이식 후 안전성 및 치료효능에 대한 임상시험이 수행되었다.
2) Scaffold의 임상연구 세포치료제의 임상적 적용을 위한 조직공학의 세가지 요소로 scaffolds, cells, singnaling molecules을 꼽을 수 있으며, 재료/지지체(scaffold)를 이용하여 손상받은 조직을 재생 및 치료하는 연구로 Calcium phosphate scadffold와 BMP 또는 MSC를 함께 적용하였을 때 골조직 재생의 효능이 더 좋아진다고 보고되어 있으며 BM-MSC와 BMP2를 함유한 3-D tissue engineered scaffold를 유착불능 상태의 골절 (non union)의 수술적 치료에 적용하기 위한 안전성과 치료효능 평가에 대한 임상연구가 진행 중이다.
결 론
줄기세포치료제는 자기재생능과 분화능이라는 특성을 이용하여 조직재생은 물론 항섬유화, 항염증 효과 등을 통해 기존의 의학적 치료법으로는 해결되지 않는 많은 치료 영역에 활용될 수 있는 잠재력으로 각광받고 있으며 줄기세포 치료제는 의학적 요구뿐만 아니라 잠재적으로 높은 부가가치를 생성할 수 있는 경제적 가치가 예견되고 있어 세계 각국에서는 줄기세포 치료제 개발지원에 박차를 가하고 있다. 줄기세포를 다양한 질환에 적용하기 위해서는 세포치료제가 갖는 단점을 극복해야만 하고 더 향상된 치료제를 개발을 위한 줄기세포치료제 관련 국내외 기업의 세포 효능 강화 관련 임상연구 현황을 살펴보면 전처리, 생체재료를 활용한 융합치료, 유전자 도입 등 다양한 시도들이 되고 있다. 앞으로도 더 험난한 여정과 극복해야 할 많은 문제점들이 많다는 것을 알고 있으나 곳곳에서 시도되고 있는 다양한 연구 및 기능검증을 통해 언젠가는 줄기세포 치료제의 한계를 극복하고 난치성 질환 환자들에게 새로운 치료적 기회가 될 수 있을 것이라 생각한다.
참고문헌
1. 한국보건산업진흥원, 2017 첨단바이오의약품 산업백서, 2017.8.
2. 식품의약품안전처, 줄기세포치료제 개발 및 규제 동향 2016, 2017.4.19.
3. https://clinicaltrials.gov/
4. Cell adhesion and long-term survival of transplanted mesenchymal stem cells: a prerequisite for cell therapy. Oxid Med Cell Longev.2015;2015:632902.
5. Human mesenchymal stromal cells and their derivative, SB623 cells, rescue neural cells via trophic support following in vitro ischemia. Cell Transplant. 2010;19(8):973-84.
6. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells reduce colitis in mice by activating NOD2 signaling to COX2. Gastroenterology. 2013 Dec;145(6):1392-403.
7. Hypoxia regulates the therapeutic potential of mesenchymal stem cells through enhanced autophagy. Int J Low Extrem Wounds. 2015 Mar;14(1):63-72.
8. Calcium phosphate scaffolds combined with bone morphogenetic proteins or mesenchymal stem cells inbone tissue engineering. Chin Med J (Engl). 2015 Apr 20;128(8):1121-7.