현재 희귀 및 난치질환에 대해서 줄기세포치료제 개발이 활발하지만, 또 다른 한가지 중요한 치료제의 흐름은 유전자치료제이다. 특히 RNA기반 유전자치료법은 줄기세포에 응용가능성이 높은 기술로서 최근 발표된 몇 가지 큰 발전에 대한 소개를 하고자 한다. 첫번째 성과는 세계 최초 RNA치료제인 파티시란(patisiran)의 미 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 받았다는 소식과, 두번째는 미국 캘리포니아 소재 기업인 상가모 세라퓨틱스 (Sangamo Therapeutics)에서 CRISPR기법을 이용한 희귀질환 치료 임상연구결과가 발표된 것이다.

유전성 트랜스티레틴아밀로이드증(hereditary transthyretin amyloidosis)이란 트랜스티레틴이라는 단백질의 변이체가 체내에 축적되어 간혹 심장과 신경의 기능을 손상시키는 희귀질환이다. 현재까지 트랜스티레틴아밀로이드증은 치료방법이 없어서, 신경과 심장기능이 서서히 소실되어 사망하게 되는 희귀유전질환이었다. 미국 FDA는 이 질환에 대한 치료제로서 파티시란을 2018년 8월 허가하였다(그림1).

그림1. FDA에서 세계최초로 허가된 RNAi치료제 Onpattro®(patisiran)

파티시란은 RNA 간섭기술(RNAi: RNA-interference)을 이용한 세계최초 RNA유전자 치료제이다. RNA간섭기술은 RNA조각이 mRNA에 결헙하여 mRNA의 단백질 생산과정을 중단시킨다. 파티시란은 트랜스티레틴아밀로이드증의 유전자를 RNA간섭기술을 이용해 침묵시킴으로써 작용한다(그림2). 미 FDA는 파티시란 「RNA 간섭기반 치료법」을 최초로 승인했다. 이러한 미국 FDA의 결정이 다른 여러분야에서 응용개발중인 RNA기반 간섭기술에 새로운 활력을 불어넣을 것으로 예상된다.

그림2. Patisiran의 작용기전

20년전 RNAi 현상이 처음 발견되었고, 이 기술을 기반으로 혁명적인 유전자 치료법이 개발되리라는 희망이 시작되었지만 그 이후 일련의 개발과정에 차질이 발생하면서 그러한 기대가 점차 실망으로 바뀌었다. 개발자들이 만난 가장 큰 기술적인 장애는 RNA분자를 표적장기에 적절히 전달하기가 어렵다는 것이었다. RNA가 혈류 속에서 소실되지 않도록 보호하고, 신장에서 배출되는 것을 방지하며, 혈관을 빠져나가 타겟조직에 효과적으로 전달되는, "의학적으로 검증된 방법"이 요구되었다. 개발자들의 지속적인 노력으로 점차 RNA 약물전달 문제를 해결하기 시작하였고 수많은 전달경로와 표적장기들을 검토하여, RNA 분자 중 일부를 지방 나노입자 속에 봉입하거나 RNA를 화학적으로 변형시켜서 생체내에서 살아남도록 만들었다. 20년 동안 많은 기술적인 벽에 부딪혀서 좌절했었던 RNAi 분야의 연구자들에게 지난 8월 10일 FDA 승인은 기념비적인 사건이 되었다.

이런 방법으로 혈류 속에 전달되는 RNA는 신장과 간에 축적되는 경향이 있다. 개발자들은 이런 "간" 장기특이전인 전달과 축적의 특성을 응용하여 주로 간에서 생성되는 트랜스티레틴관련 질환에 관심을 가지게 되었다. 신경손상 증상을 보이는 225명의 유전성 트랜스티레틴아밀로이드증 환자를 대상으로 한 임상시험에서, RNA를 주입 받은 환자들의 보행속도가 유의하게 개선된 것으로 보고되었다. 이 임상연구의 긍정적인 결과를 보임에 따라 FDA에서는 파티시란을 허가하게 되었고 여러 RNA유전자 치료개발회사에서 다양한 난치질환, 신장, 눈, 뇌, 척수, 폐 등의 질환에 RNA응용치료제를 개발 중이다.

이러한 RNA치료제의 개발은, CRISPR–Cas9에 기반한 유전자교정치료법을 개발하는 연구자들에게도 큰 도움이 될 것으로 예상된다. CRISPR개발이 RNA 분자에 의존하여, Cas9이라는 유전자가위를 생체내로 원하는 타겟에 전달하려는 과정이 매우 중요한 공통과정이기 때문이다. CRISPR기법을 이용한 치료제도 희귀질환에 대해서 현재는 활발하게 연구되고 있다. 캘리포니아 소재 상가모 세라퓨틱스의 연구자들은, 희귀한 유전병인 헌터증후군(Hunter syndrome) 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 헌터증후군은 IDS(iduronate-2-sulfatase)라는 효소를 불능화시키는 유전변이 때문에 발생한다. IDS는 체내에서 글리코사미노글리칸(GAG: glycosaminoglycan)이라는 복합당(complex sugar)을 분해하는 데 관여하는데, GAG가 축적되면 폐, 심장, 뇌 등의 장기가 손상될 수 있다. 오늘날 일부 환자들은 손상된 IDS를 대체하기 위해 IDS를 일정한 간격으로 주사를 맞는다. 그러나 건강한 효소는 신속히 소실되기 때문에, 환자들은 매주 한 번씩 병원을 방문하여 평생 주사를 맞아야 한다.

상가모의 연구자들은 유전체의 오류를 교정하는 CRISPR효소를 설계했다. 그리고 유전자편집 효소를 바이러스를 이용하여 환자의 세포 속으로 전달했다(그림3). 2018년 9월에 발표된 제1상 임상연구결과는 꽤 긍정적이다. 등록된 네 명의 환자를 16주간 경과를 관찰하였다. 두 명의 환자들은 소변 중의 GAG 수준이 감소한 것으로 나타났다. 그에 반해 저용량을 투여 받은 두 명의 환자들은 아무런 변화를 보이지 않았다. 네 명의 환자 모두, 치료와 관련된 심각한 이상반응을 보고하지 않았다. 1상의 연구결과는 독성여부관찰이 중요하다. 1상의 결과로서 인체 내 유전자편집(in-body gene editing: 유전자를 인체 내에서 직접 편집하는 방법)은 독성은 없는 것으로 판명이 되어 2상 연구가 진행될 예정이다. 이 임상연구에서 CRISPR 치료 메카니즘이 작동하였는지 판단하는 것은 아직 이르다. 그럼에도 불구하고, 상가모의 임상시험은 환자에게 투여된 실제 인체시험으로 유전자편집 분야의 중요한 진보라고 할 수 있을 것이다.

현재 개발중인 상가모의 CRISPR치료제와 이번에 미FDA에서 승인을 받은 파티시란은 연구자들에게 많은 것을 시사한다. RNA를 타겟으로 하거나 RNA의 기전을 이용한 유전자 치료제의 등장이란 것과 유전자 교정이 이미 진료실에서 시작되었다는 기술적 진보를 의미하기 때문이다. 줄기세포치료제의 다양화를 논의할 때 빠지지 않는 것이 유전자교정과 유전자기능강화등에 대한 토픽이다. 이미 상용화가 시작된 유전자교정 기법이 줄기세포치료제에 응용이 되는 것도 멀지 않은 가까운 미래에 실현될 가능성이 커지고 있다. 따라서 이에 대한 기술적, 학문적, 제도적인 현안에 대한 체계적인 대응과 적극적인 논의가 줄기세포연구그룹간에 필요한 시점이다.