1. 2018년 9월
A New Approach for Loading Anticancer Drugs Into Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosome Mimetics for Cancer Therapy

Frontiers in Pharmacology. 2018 Sep 26;9:1116 doi: 10.3389/fphar.2018.01116

교신저자 : 경북대 안병철 교수, 이재태 교수

본 논문에서는 Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosome이 약물 전달체로 사용될 수 있는 잠재력을 확인함. human mesenchymal stem cells(MSCs)로부터 EMs를 분리함. Paclitaxel(PTX)와 세포를 혼합하고 PTX-MSC-EMs을 분리하여 유방암에 대한 항암 효과를 평가함. MSC-EM과 PTX-MSC-EM의 항암효과는 MDA-MB-231세포를 사용하여 평가함. PTX-MSC-EM은 in vitro에서 MDA-MB-231세포의 생존력을 유의하게 감소시켰고 생체 내 종양성장은 대조군 및 MSC-EM과 비교하여 PTX-MSC-EM에 의해 현저하게 억제됨. MSC-EM을 분리하여 약물로 처리한 결과 유방암 치료에 효과가 나타났으며, MSC-EM은 유방암 치료제로 사용될 수 있음.

2. 2018년 9월
Mesenchymal stem cell-driven activatable photosensitizers for precision photodynamic oncotherapy

Biomaterials. 2018 Sep 28 doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.09.041.

교신저자 : 이화여대 윤주영 교수, 건국대 홍기성 교수, 정형민 교수

본 연구는 새로운 활성화 가능한 광증감제(photosensitizer, PcS)를 전달하기 위해 세포간질로서 human mesenchymal stem cells(MSCs)를 이용하는 정밀광역학요법(photodynamic therapy, PDT)를 사용하여 항암효과를 확인함. 생체 내 실시간 광학 이미징 테스트는 PcS가 장착 된 MSC가 탁월한 종양 탐색 특성을 가지고 있음을 확인함. 그리고 MSCs의 고유한 종양 굴절률에 의해 유도 된 종양 조직에서의 선택적 축적 후, MSCs는 'bystander effect'를 통해 PcS를 인간결장암세포(HCT116)로 정확하게 전이시킴. 국소적으로 light irradiation을 실시하면, 복강 내 이종이식종양의 성장이 광역학 효과에 의해 유의하게 억제됨. 이러한 방법을 통해 정확한 항암 요법에 대한 전략이 될 수 있음.

3. 2018년 9월
TSG-6 secreted by human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells ameliorates severe acute pancreatitis via ER stress downregulation in mice

Stem cell research&therapy. 2018 Sep 26;9(1):255 doi: 10.1186/s13287-018-1009-8

교신저자 : 서울대 윤화영 교수

본 연구는 human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells(hAT-MSCs)에서 분비 된 TSG-6가 마우스에서 ER stress의 downregulation을 통해 중증급성췌장염(severe acute pancreatitis, SAP)을 완화시킴을 확인함. 급성췌장염의 초기 단계에서 pancreatic acinar cells(PACs)는 소포체(ER)에서 세포 외 스트레스가 증가함에 따라 기능을 상실하여 세포 사멸과 염증반응을 일으킴. caerulein (50μg/kg) 및 LPS(10mg/kg)에서 유도 된 SAP마우스에 hAT-MSC를 복강투여 후 효과를 관찰함. 염증 반응 및 ER stress는 hAT-MSC 주사 후 완화되고, TNF-α/TSG-6를 표적으로하는 siRNA에 의해 형질전환 된 hAT-MSC는 염증 반응 및 ER stress를 억제하지 않음. 또한, hAT-MSC의 TSG-6는 SAP 마우스에서 ER stress에 의해 유발 된 세포사멸 및 NF-κB 활성을 유의하게 억제함. hAT-MSC로부터 분비 된 TSG-6는 ER stress와 염증 반응 저해를 통해 SAP 마우스에서 PACs를 보호함. SAP환자에서 ER stress 표적치료를 위한 새로운 방법이 될 수 있음.

4. 2018년 10월
Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells cultured at high density express INF-β and TRAIL and suppress the growth of H460 human lung cancer cells

Cancer Letters. 2018 Oct 17 doi: 10.1016/j.canlet.2018.10.017

교신저자 : 연세대 원주의과대학 배금석 교수, 엄영우 교수

본 연구는 mesenchymal stem cells이 종양의 성장을 억제 메커니즘을 확인함. 고밀도(40,000cells/cm2)로 배양 된 adipose tissue-derived mesenchymal stem cells(40K-ASCs)과 serum deprivation이 INF-β와 TRAIL의 발현을 유도함. 그리고 평범한 밀도(5000cells/cm2)로 배양 된 ASC(5K-ASC)의 이식에 필요한 washing step에서는 INF-β의 mRNA는 증가하지만 TRAIL의 mRNA는 증가하지 않음. 인간폐암세포주(H460)과 40K-ASC와 co-culture하면 necrotic cell death가 급격히 증가하는 것을 확인함. 또한 4번의 washing step후 ASC를 H460-derived cancer animal model에 5K-ASC와 40K-ASC을 이식한 경우 종양 무게를 크게 감소시킴. 40K-ASC와 5K-ASC의 이식 전 washing step을 통해 serum deprivation이 INF-β와 TRAIL 발현을 유도할 수 있음과 ASC의 종양억제 능력을 보여줌.

5. 2018년 10월
Melatonin protects chronic kidney disease mesenchymal stem cells against senescence via PrPc-dependent enhancement of the mitochondrial function

Journal of Pineal Research. 2018 Oct 29:e12535. doi: 10.1111/jpi.12535

교신저자 : 순천향대 이상훈 교수

본 논문은 세포 노화 방지 및 생착 부위 근처의 병태생리학적조건에 의해 유발 된 생존력 감소에 대한 멜라토닌 투여의 효과를 확인함. chronic kidney disease(CKD) 마우스에서 유래 된 mesenchymal stem cell(MSC)에 H2O2를 처리하여 oxidative stress를 유도한 결과 CDK-mMSC는 mMSC보다 oxidative stress에 의한 노화를 더 많이 나타냈고 멜라토닌은 H2O2와 과도한 노화로부터 CKD-mMSC를 보호함. In vivo에서, 멜라토닌을 처리 한 CKD-mMSC는 related ischemic conditions engraftment site에서 angiogenic cytokine 분비가 증가로 인해 생존율이 증가함. 또한 CKD-mMSC는 정상 MSC보다 H2O2-induced senescence에 더 민감하고, 멜라토닌 투여는 PrPC를 up-regulation하여 미토콘드리아의 기능을 강화시킴으로써 CKD-mMSC를 과도한 노화로부터 보호함. 멜라토닌은 CKD-MSC를 related ischemic conditions으로부터 혈관 신생 및 생존력을 향상시킴으로써 보호효과를 나타냄. 마우스 유래의 CKD-mMSCs를 이용한 줄기세포 기반 치료에서 멜라토닌에 의한 노화 억제의 기전을 밝힘.

6. 2018년 10월
Polymer thin film-induced tumor spheroids acquire cancer stem cell-like properties

Cancer Research. 2018 Oct 23 pill: cancer.0927.2018. doi: 10.1158/0008-5472-CAN-18-0927

교신저자 : 카이스트 전상용 교수, 임성갑 교수

본 연구는 특수 고분자박막을 이용해 3차원 암 줄기세포 스페로이드(spheroids)를 제작할 수 있는 세포배양플랫폼을 제시함. '개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD: initiated chemical vapor deposition)'을 이용해 세포배양 기판 위에 특정 고분자(pV4D4)박막을 형성하고 그 위에 다양한 암세포를 배양한 결과 암세포가 pV4D4 표면으로부터 자극을 받아 3D-shperoids 형태가 되고, 항암제 내성을 가진 종양 암줄기세포로 변화하는 것을 확인함. 또한 pV4D4에서 배양된 표면 자극 유도 암 줄기세포 spheroid가 약 24시간 안에 형성되며 암줄기세포 관련 유전자가 배양시간에 따라 증가함을 확인함. 개발한 플랫폼을 통해 형성된 암줄기세포 spheroid는 종양동물모델에서 대조군에서는 보이지 않았던 다른 장기로의 전이를 확인함. 또한 Whole-genome sequencing을 통해 실제 암환자 암줄기세포와의 유사성도 확인함. 환자에서 유래한 생체 내 환경과 유사한 3D-spheroid로 양질의 암줄기세포를 고효율로 대량 배양할 수 있는 원천 기술을 개발함.

7. 2018년 10월
Protein-Engineered Large Area Adipose-derived Stem Cell Sheets for Wound Healing

SCIENTIFIC REPORTS. 2018 Oct 26;8(1)15869:. doi: 10.1038/s41598-018-34119-x.

교신저자 : 연세대 김은경 교수, 유대현 교수

본 논문은 human adipose-derived stem cells(hADSCs)을 soluble cell adhensive molecules(CAMs)로 세포를 조작함으로써 견고한 cell sheets를 형성하여 hADSC sheets를 만드는 법을 제시함. soluble CAM으로 fibronectin(FN, 100pg/ml)은 세포증식속도를 향상시키고 세포 대 세포 및 세포 간 상호 작용을 제어함. FN의 engineering을 통해, transferable hADSC sheets를 광열방식으로 free-stranding sheet(122.6mm2)로 확보하였고, 광열방식으로 hADSC sheets를 제작할 때 세포와 전도성 고분자(conductive polymer film, CP)사이의 collagen layer가 해리되어 세포가 근적외선(near infrared)소스에 직접 노출되지 않도록 보호하여 제작함. 제작된 hADSC sheets를 당뇨병 db/db 마우스의 만성 상처에 적용하면 대조군보다 높은 폐쇄효과(closure effect, εwc)로 30% 더 빠른 wound closure를 촉진시킴. CAM 및 collagen engineering을 통해 hADSC sheets harvesting하였으며 효율적인 치료를 위해 다양한 stem cell sheets를 설계할 수 있음을 확인함.

8. 2018년 11월
BICD1 mediates HIF1α nuclear translocation in mesenchymal stem cells during hypoxia adaptation

Cell Death Differentiation. 2018 Nov 21. doi: 10.1038/s41418-018-0241-1.

교신저자 : 서울대 한호재 교수

본 논문은 dynein-mediated HIF1α nuclear translocation에서 motor adaptor protein Bicaudal D homolog1(BICD1)의 역할과 hypoxia condition에서 BICD1의 조절효과와 human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells(UCB-MSCs)에 대한 치료 가능성을 확인함. BICD1 과발현은 hypoxia에 의해 유발 된 HIF1α nuclear translocation을 더욱 촉진시킴. Akt 억제는 HIF1α와 BICD1의 결합과 HIF1α nuclear translocation을 감소시킴. 반면에 Akt가 활성화되거나 GSK3β가 silencing되면 hypoxia induced HIF1α nuclear translocation이 더욱 증가함. hypoxia condition일 때, UCB-MSCs에서의 BICD1 silencing은 hypoxia-induced glycolytic reprogramming을 중단하고 mitochondrial ROS 축적과 apoptosis를 증가시킴. mouse skin wound healing model을 이용하여 hypoxia-pretreated UCB-MSC을 이식한 결과, 이식 된 세포의 생존율과 피부상처치유력은 BICD1 silencing에 의해 감소되었고 GSK3β silencing에 의해 더 증가됨. BICD1에 의해 유도 된 HIF1α nuclear translocation이 hypoxia condition에서 UCB-MSC의 regenerative potential을 결정하는데 중요함을 밝혀냄.

9. 2018년 11월
Inhibition of LEF1-mediated DCLK1 by Niclosamide Attenuates Colorectal Cancer Stemness

Clinical Cancer Research. 2018 Nov 16. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1232.

교신저자 : 광주과학기술원 남정석 교수

본 연구는 niclosamide를 이용하여 항암제를 투여해도 살아남는 암줄기세포를 제어할 수 있는 치료전략을 제시함. 특히 난치성의 악성 암을 치료할 수 있는 실험적 근거를 제시하였음. 구충제로 널리 사용되던 niclosamide가 Wnt signaling을 효과적으로 억제하여 암줄기세포의 형성과 증식을 제어하는 작용기전을 연구함. DCLK1-B은 암줄기세포에 특이적으로 발현하며, 암줄기세포의 증식과 형석 및 항암치료에 필수적인 요수임을 발견하였고 Niclosamide를 통한 DCLK-1B의 발현을 억제를 통해 암줄기세포의 형성을 억제하였고 암이 발생하는 빈도를 낮추었음. 환자유래 암조직을 이식한 동물모델에서는 niclosamide를 처리한 암조직에서 암줄기세포의 비율이 현저하게 낮아졌으며 암의 regeneration 또한 낮아지는 것을 확인함. Niclosamide가 DCLK1-B를 통해 암줄기세포를 특이적으로 억제하는 기전을 밝혔으며, 향후 암의 발생을 예방하고 악성 암을 치료하는 새로운 항암치료개발 가능성을 제시함.

10. 2018년 11월
Olig2-expressing Mesenchymal Stem Cells Enhance Functional Recovery after Contusive Spinal Cord Injury

International Journal of Stem Cells. 2018 Nov 30;11(2):177-186. doi: 10.15283/ijsc18071.

교신저자 : 서울대 장미숙 교수

본 논문은 spinal cord injury(SCI) rat model에서 Olig2를 발현하도록 유전자 변형 된 human mesenchymal stem cells(hMSCs)를 이식하여 효능을 확인함. Bone marrow-derived hMSCs를 Olig2를 발현하도록 genetically modify한 후 rat에서 SCI를 유도한 후 1주일동안 이식하였고 7주후 spinal cord를 분리함. Olig2-expressing hMSCs은 대조군인 hMSC와 비교하여 SCI rat model에서 functional recovery를 증가시켰고, glial scar formation을 감소시킴. IHC분석을 통해 이식 된 Olig2-expressing hMSCs는 spinal cord에서 Olig1-positive oligodendrocyte-like cells로 부분적으로 분화됨. 또한 NF-M-positive axons은 Olig2-expressing hMSCs에서 대조군과 빅하여 많이 관찰됨. Olig2-expressing hMSCs가 spinal cord injury를 치료하기 위한 안전하고 최적의 세포임을 제안함.