1. 개요
줄기세포를 이용한 세포치료는 퇴행성 난치질환 또는 손상 후 재생이 어려운 조직을 복구할 수 있는 재생 치료로 기대를 모으고 있는 첨단 의료기술이다. 재생하면 떠오르는 대표적인 질환 중 하나가 척수손상인데 척수손상은 주로 교통사고나 추락 등의 외상에 의해 발생하며 부분손상만 있을 경우 드물게 신경복구기전이 작동하여 기능이 회복되는 경우도 있으나 척수혈관손상 또는 척수신경손상이 있을 경우 대부분 영구장애를 동반하게 된다. 척수손상 치료는 경과시간에 따라 급성, 아급성, 만성으로 분류하여 각기 다른 치료방법이 적용되는데 각 시기별로 어떤 치료방법을 적용하는지에 따라 치료 후 예후가 크게 달라진다. 척수손상 초기에는 물리적 압박이나 손상된 뼈 등에 의한 신경 및 혈관손상을 최소화하는 치료가 필요하며 아급성기에는 염증반응 및 허혈성 세포사멸을 제어함으로써 이차손상을 최소화 하여야 한다. 만성기에는 손상된 세포들을 재생하고 재활하는 치료가 필요한데 이때 줄기세포치료제가 유력한 후보군으로 고려되고 있다. 줄기세포치료제는 항염, 신경보호, 세포복구와 관련된 인자들을 발현할 수 있기 때문에 급성 또는 아급성기의 치료에도 활용될 수 있다 (그림 1).


2. 세포치료제 종류
현재 척수손상세포치료제로 연구되고 있는 줄기세포는 중간엽줄기세포, 신경줄기세포, 배아줄기세포, 유도만능줄기세포 등이 있다. 하지만 이들 세포들은 치료기전이 각각 다르고 장단점이 존재하기 때문에 치료시기와 안전성 확보방안 등을 면밀히 검토하여 임상전략을 각각의 세포에 맞게 수립하여야 한다. 현재 가장 만이 연구가 진행되고 있는 중간엽줄기세포의 경우 치료기전은 주로 측분비인자에 의한 항염, 신경보호, 혈관재생 등 이차손상을 최소화하는 기전으로 급성 및 아급성 치료에 적합하다 할 수 있다. 신경줄기세포의 경우 주로 태아유래세포 등의 성체줄기세포로 신경보호 및 재생, 축삭재생 등을 기전으로 하기 때문에 아급성 및 만성기 환자의 치료가 가능하나 지속적인 세포확보 등의 공급전략이 필요하다. 배아줄기세포나 유도만능줄기세포는 다양한 세포로의 분화가 가능하여 대부분의 치료기전에 적용될 수 있지만 목표로 하는 세포로의 분화 및 기형종형성 등을 방지할 수 있는 전략이 필요하다. 전분화능줄기세포로부터 분화된 올리고덴드로사이트나 신경전구세포 등이 현재 축삭 및 신경재생을 목포로 하여 임상시험에 진입해 있는데 뇌와 척수 그리고 주변조직과 적합한 신경망을 형성할 수 있는지에 대한 검증이 좀더 필요할 것으로 보인다.

3. 임상연구 동향
최근(2019년 1월) 일본 후생노동성이 니프로라는 의료기기업체와 삿포로의대와의 공동연구를 통해 개발된 척수손상용 줄기세포치료제 '스테미락'의 상용화를 승인했는데 신경재생촉진을 기전으로 하며 급성기 환자가 주요대상인 조건부 승인이다. 임상시험이 아닌 상용화에 있어서는 세계 최초로 척수손상에 적용되는 세포치료제로 자가유래 골수 중간엽줄기세포를 이용하였다. 하지만 효능과 임상시험계획에 있어서 문제가 제시되고 있어 실제로 치료제로서 시장을 형성할 수 있을지에 대해서는 검증기간이 필요할 것으로 예상된다. 임상시험 정보에 대해 가장 신뢰할 만한 자료를 제공하고 있는 Clinicaltrials.gov를 통한 검색 (https://www.clinicaltrials.gov) 에서는 실제 줄기세포치료제를 이용한 척수손상 세포치료제 임상이 현재 42 case 정도 검색되는데 (표 1), 이중 36 case (85.7%)가 중간엽줄기세포를 이용한 세포치료제이며 대부분 (30 case) 자가유래세포를 이용하고 있는데 특이하게도 자가가 아닌 동종유래세포를 이용한 6 case는 모두 중국에서 진행 중에 있다. 조직의 기원을 보면 연구가 오래 된 골수유래엽줄기세포가 가장 사용빈도가 높았으며 지방유래세포 및 탯줄유래세포, 태반유래세포 순으로 사용빈도가 나타났다. 신경줄기세포를 이용한 임상시험은 6건이 등록되어 있으며 전분화능줄기세포(배아줄기세포)유래 올리고덴드로사이트 전구체가 1 case 등록 되었다. 국가별로 보면 미국과 중국이 8 case로 가장 많은 임상시험을 진행 중이며 한국과 스페인, 브라질이 4 case로 그 뒤를 따르고 있다. 임상시기별로는 3상임상은 2 case 뿐이고 대부분 1상 혹은 1/2상으로 상용화 까지는 아직 시간이 더 필요할 것으로 보인다.

4. 결론 및 향후 전망
임상연구동향에서 살펴보았듯이 줄기세포유래 세포치료제의 임상시험은 비교적 활발하게 진행 중에 있으나 임상시험시기는 아직 초기단계이며 중간엽줄기세포를 이용한 세포치료제에 편중되어 있다. 적응증은 급성에서 만성기까지 모두 포함되어 있지만 척수손상요인이나 진행 정도 등에 맞추어 적절한 이식방법 및 치료기전을 제시하는지에 대한 부분은 좀더 검토해 보아야 할 것이다. 척수손상에 있어서 기존의 중간엽줄기세포가 손상된 조직의 복구환경을 조성하고 내제된 줄기세포의 활성을 이끌어내는 기전을 바탕으로 하는 반면 신경전구세포 또는 전분화능줄기세포 유래 세포치료제는 중간엽줄기세포와는 또 다른 치료기전을 가지고 있다. 이식된 세포가 직접 손상된 신경계 조직을 대체하는 세포원으로 사용될 수 있다는 점에서 이들은 분명히 매력적인 세포치료제라 할 수 있으며 치료목적에 맞추어 좀더 다양한 세포치료제의 임상연구가 진행되어야 할 것이다. 손상된 축삭의 myelination을 기전으로 한 배아줄기세포유래 올리고덴드로사이트의 전구체를 이식하는 척수손상치료제가 2009년 제론사에서 FDA 임상시험 승인을 받으며 큰 이슈가 된 바 있다. 이후 안전성 및 재정상의 문제 등으로 중단이 되었다가 최근 Asterias biotherapeutics사에 의해 다시 재개되며 전분화능줄기세포의 유효성에 대한 시험대가 되고 있다. Clinicaltrial.gov에 등록되진 않았지만 일본을 중심으로 유도만능줄기세포를 이용한 척수손상치료제가 2019년 일본 후생성으로부터 임상허가 되었는데 유도만능줄기세포는 유전자편집기술을 이용하여 면역반응억제, 기능성 향상 등이 용이하기 때문에 안전성 및 안정성을 확보한다면 향후 중요한 세포공급원으로 기대가 된다. 일부 임상시험의 경우 지지체를 이용하였는데 최근의 연구들은 3D printing 방법 등을 이용하여 세포치료제가 손상된 위치에 정확하게 투여되고 실제 척수조직과 유사하게 축삭을 연장시킬 수 있도록 유도한다고 보고하고 있다. 척수는 척수와 척수 또는 척수와 뇌를 연결하는 중추신경계와 운동명령 및 감각을 각 기관이나 조직과 주고받는 말초신경계가 복합적으로 구성되어 있다. 중추신경계의 경우 회백질 쪽에 신경세포의 몸통이 모여 있으며 백색피질 쪽에 신경세포의 축삭이 존재하고 말초신경계 세포들과 소통하게 되는데 이러한 물리적 구조를 실현하는데 지지체나 유도물질 등이 유용하게 사용 될 수 있으며 이는 기능회복에 있어서도 상당한 역할을 할 수 있을 것이다. 척수손상 치료를 위한 향후 연구들은 이와 같이 세포공급, 구조적 배열, 축삭 전도 및 연장과 관련된 환경조성과 같은 복합적 요소들이 접목될 것으로 예상되며 기존의 미미한 효능을 점차 높여주는 치료방법들이 나타날 것으로 사료된다.


Reference

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