[국내연구자 연구] 국내연구동향 2023년 6월
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- 1. 논문제목: Symmetry Breaking of Human Pluripotent Stem Cells (hPSCs) in Micropattern Generates a Polarized Spinal Cord-Like Organoid (pSCO) with Dorsoventral Organization
- 저자 및 저널 이름(발간월일): Kyubin Seo et al., Advanced Science (2023.05.12)
- DOI: 10.1002/advs.202301787
- 축 형성 및 관련 공간적 패턴 형성은 발생과정 중 대칭의 파괴에 의해 시작됩니다. 기하학적으로 인간 만능 줄기세포 (hPSC) 배양은 대칭성 파괴와 세포 패턴 형성을 모방하고 있습니다. 이를 이용하여 자기 조직화된 배복축 조직을 가진 양극화된 척수 오가노이드 (pSCO)를 생성합니다. 꼬리 쪽의 신호를 적용하면 방사형 축을 따라 국소화된 세포 분화가 촉진되고 제한된 hPSC 콜로니에서 돌출 형태 형성이 촉진되었습니다. 이렇게 분리된 콜로니는 확장된 척수 유사 오가노이드 (SCO)로 성장하여 장축을 따라 자발적으로 정렬된 배복축 패턴을 확립하고 극성화된 배복축 패턴 유발자의 발현을 통해 형성되었습니다. pSCO에서 등쪽/배쪽 도메인의 비율은 2D에서 중앙 가장자리 세포의 비율을 변경한 미세 패턴의 초기 크기 변화에 의해 제어될 수 있습니다. 성숙한 pSCO에서는 등쪽과 배쪽에서 고도로 동기화된 신경 활동이 개별적으로 감지되어 오가노이드에 구조적 패턴 뿐만 아니라 기능적 패턴이 확립되었음을 나타냅니다. 저자들은 신경 발달 중 세포 패턴 형성과 축 형성의 생물학적 원리를 이해하기 위해 공간적으로 정렬된 오가노이드를 생성하는 간단하고 정밀하게 제어할 수 있는 방법을 제공합니다.
- 2. 논문제목: Increased PRL-1 in BM-derived MSCs triggers anaerobic metabolism via mitochondria in a cholestatic rat model
- 저자 및 저널 이름(발간월일): Jae Yeon Kim et al., Molecular Therapy Nucleic Acids (2023.03.14)
- DOI: 10.1016/j.omtn.2023.01.017
- 만성 간 질환의 중간엽 줄기세포 (MSC) 치료는 미토콘드리아 혐기성 대사와 관련이 있습니다. 단백질 타이로신 포스파타제 4A1 (PTP4A1)로 알려진 재생 간 포스파타제-1(PRL-1)은 간 재생 과정에 있어 중요한 역할을 하고 있습니다. 그러나 그 치료 메커니즘은 불분명합니다. 저자들은 PRL-1을 과발현하는 유전자 변형 골수 (BM)-MSC (BM-MSCs PRL-1)를 확립하고 담관 결찰(BDL)로 손상된 담즙 정체 쥐 모델에서 미토콘드리아 혐기성 대사에 대한 치료 효과를 조사하는 것이었습니다. 렌티바이러스 및 비바이러스 유전자 전달 시스템을 사용하여 BM-MSCsPRL-1을 생성하고 특성을 분석했습니다. 그 결과, BM-MSCsPRL-1은 일반 세포에 비해 항산화 능력과 미토콘드리아 역학이 개선되고 세포 노화가 감소하는 것으로 나타났습니다. 특히 비바이러스 시스템을 이용해 생성된 BM-MSCsPRL-1의 미토콘드리아 호흡은 물론 mtDNA 카피 수와 총 ATP 생산량도 크게 증가했습니다. 또한 비바이러스 시스템을 사용하여 생성된 BM-MSCsPRL-1의 이식은 주로 항섬유화 효과가 있었으며 BDL 쥐 모델에서 간 기능을 회복시켰습니다. BM-MSCsPRL-1 투여 시 세포질 젖산염이 감소하고 미토콘드리아 젖산염이 증가한 것은 mtDNA 복제 수와 ATP 생산에 상당한 변화를 나타내며 혐기성 대사를 활성화하는 것으로 나타났습니다. 결론적으로, 비바이러스 유전자 전달 시스템에 의해 생성된 BM-MSCsPRL-1은 담즙 정체 쥐 모델에서 혐기성 미토콘드리아 대사를 강화하여 간 기능을 개선했습니다.
- 3. 논문제목: MutSα and MutSβ as size-dependent cellular determinants for prime editing in human embryonic stem cells
- 저자 및 저널 이름(발간월일): Ju-Chan Park et al., Molecular Therapy Nucleic Acids (2023.06.13)
- DOI: 10.1016/j.omtn.2023.05.015
- 인간 만능 줄기세포 (hPSC)의 정밀 게놈 편집은 동종 질병 모델링과 생체 외 줄기세포 치료에 잠재적으로 적용될 수 있으며, 이를 위해서는 다양한 게놈 편집 도구가 필요한 상황입니다. 하지만, 분화된 체세포와 달리 hPSC는 게놈 무결성을 유지하는 고유한 세포 특성을 가지고 있으며, 이는 편집 도구의 전반적인 효율성을 크게 결정합니다. 프라임 편집기술에 대한 높은 수요를 고려할 때, hPSC에서 프라임 게놈 편집기술 결과의 주요 분자 결정 요인을 특성화하는 것이 필수적입니다. 저자들은 MMR 경로의 핵심 단백질인 MSH2, MSH3, MSH6의 돌연변이을 통해 MutSα와 MutSβ가 편집 크기 의존적인 방식으로 프라임 게놈 편집 효율을 결정한다는 사실을 밝혀냈습니다. 특히 MSH2 교란은 MutSα와 MutSβ 복합체를 모두 파괴하여 염기 불일치에서 10개의 염기로, 최대 50배까지 효율을 극적으로 증가시켰습니다. 마찬가지로, MSH6 KO에 의해 손상된 MutSα는 단일 염기쌍에서 3개 염기쌍으로 편집 효율을 개선한 반면, MSH3 KO에 의해 결함이 있는 MutSβ는 3개 염기쌍에서 10개 염기쌍으로 효율을 높였습니다. 이에, 프라임 편집에 대한 MutSα와 MutSβ의 크기 의존적 효과는 MMR이 hPSC에서 중요한 PE 효율을 결정하는 요소이며, 그 결과에서 MutSα와 MutSβ의 뚜렷한 역할을 강조한다는 것을 의미하고 있습니다.