1. 2019년 3월
Local Immune‐Triggered Surface‐Modified Stem Cells for Solid Tumor Immunotherapy

Advanced Functional Materials 201900773

교신저자 : 가톨릭대학교 나군 교수

solid tumors 치료를 위한 human mesenchymal stem cell (hMSC)‐based local immunotherapeutic agents을 사용한 치료 전략을 규명했다. Dibenzocyclooctytyne-poly(ethylene glycol)-pheophorbide 결합체는 cell surface conjugation를 위해 copper‐free click chemistry로 설계되고 HMSC(hMSC‐DPP)로 결합된다. hMSC‐DPP는 cancer lesions을 인식하고 암으로 migrate 할 수 있으며, 여기서 photodynamic therapy‐mediated cell death에 따라 인터루킨(IL)-6-6, IL-8, 열충격 단백질 70과 같은 pro‐inflammatory cytokines을 분비한다. 분비된 immune factors는 인터페론 감마, IL‐2, IL‐4, IL‐12, 그리고 granulocyte‐macrophage colony‐stimulating factor를 발생시켜 종양 부위에서 T세포, B세포, 자연 킬러 세포, 항원을 제시한다. hMSC‐DPP를 이용한 치료는 암 부위에 cytokines의 축적을 유도하고 systemic immune‐based side effects을 최소화한다. 이 전략은 암세포의 면역세포와 cytokines에 대한 취약성을 증가시켜, 암면역치료의 견고한 치료 플랫폼 개발에 도움이 될 것으로 기대된다.

2. 2019년 3월
KD025 (SLx-2119) suppresses adipogenesis at intermediate stage in human adipose-derived stem cells.

ADIPOCYTE 2019 114–124

교신저자 : 가천대학 전광훈 교수

ROCK(Rho-associated kinases, ROCKs)은 adipocyte differentiation의 antagonize을 일으키는 것으로 보고되었으며, small molecules에 의한 ROCK 억제는 adipogenesis를 촉진한다. 최근 연구는 ROCK2-specific inhibitor인 KD025 (SLx-2119)가 3T3-L1 preadipocytes의 intermediate 단계에서 분화를 억제한다는 것을 규명했다. KD025의 anti-adipogenic activity가 generalizable property 여부를 다루기 위해, KD025가 인간 Adipose 유도 줄기세포(HADSCs)에 미치는 영향을 조사했다. KD025는 PPARγ, C/EBPα, SREBP-1c, Glut4 및 FABP4를 포함한 다양한 adipogenic, lipogenic markers의 단백질과 mRNA 발현을 저하시켜 HADSC의 지방세포 분화를 현저하게 억제하였다. 특히, adipocyte 분화는 adipogenesis 중후반기에 KD025에 노출되어 효과적으로 억제되지만 초기단계는 그렇지 않다는 것을 관찰하여 stage-specificity함을 보였다. 예상과는 달리 KD025는 Akt와 GSK-3α/β의 인산화 수준이 증가함에 따라 insulin signaling을 상향 조절하였으며, the differentiation-promoting activity of insulin signaling은 억제 활동에 의해 overwhelmed되는 것으로 관찰되었다. 또한 다른 ROCK 억제제(Y27632, fasudil, H-1152P)가 adipocyte 분화를 억제하지 않고 촉진하는 것을 관찰하였다. 이러한 결과는 KD025가 ROCK2의 억제가 아니라 분화의 중간 단계에서 활성화된 주요 인자의 modulation에 의해 adipocyte 분화를 억제함을 시사하고있다.

3. 2019년 3월
Interplay between TRAP1 and Sirtuin-3 Modulates Mitochondrial Respiration and Oxidative Stress to Maintain Stemness of Glioma Stem Cells

Cancer Research . CAN-18-2558

교신저자 : UNIST 강병현 교수

GBM(Glioblastoma) 암 줄기세포(CSC)는 metastatic dissemination, resistance to therapy, relapse of GBM 등이 주 특성이며 가장 흔하고 공격적인 뇌종양이다. CSC의 Development and maintenance는 변화하는 미세 환경에 대한 orchestrated metabolic rewiring과 metabolic adaptation을 요구한다. 여기서, 미토콘드리아 chaperone TRAP1과 GSC(Glioma stem cell)의 미토콘드리아 deacetylase sirtuin-3 (SIRT3) 사이의 cooperative interplay이 미토콘드리아 respiratory capacity를 증가시키고 reactive oxygen species의 생성을 감소시킨다는 것을 보여준다. 이 metabolic regulation는 GSC가 metabolic plasticity를 가질 수 있도록 하고, 스트레스에 대한 적응을 용이하게 했으며, " stemness "을 유지하도록 했다. TRAP1 또는 SIRT3의 비활성화는 상호 의존적인 regulatory mechanisms을 손상시켜 대사 변화, stemness의 손실, 생체 내 CSC에 의한 종양 형성의 억제로 이어졌다. 따라서, TRAP1과 SIRT3 사이의 상호 작용을 조절하는 대사 메커니즘을 targeting하는 것은 GBM을 가진 난치병 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있다.

4. 2019년 3월
Prolonged cell persistence with enhanced multipotency and rapid angiogenesis of hypoxia pre-conditioned stem cells encapsulated in marine-inspired adhesive and immiscible liquid micro-droplets

Acta Biomaterialia 86 (2019) 257–268

교신저자 : 포항공과대학 차형준 교수

줄기세포 치료법은 ischemic 및 chronic 질환에 대한 재생 치료법이다. high cell retention와 신속한 혈관 신생이 효능 향상의 전제조건이기는 하지만, 아직 많이 개발되지 않았다. 우리는 sandcastle worm에서 발견되는 접착 모달리티 ' complex coacervate'에 의해 생체 자극을 받은 유동 불분명한 액체 micro-droplets로 인해 high cell retention인 long-term surviving and angiogenesis-inducing stem cell을 규명했다. polycationic MAP과 polyanionic hyaluronic acid, 사이의 쿨롱브 힘에 의해 형성되는 exploited coacervate micro-droplets은 줄기세포의 캡슐화를 가능하게 했다. underwater adhesiveness은 캡슐화된 줄기세포를 다양한 표면에 통합하는 것을 용이하게 했고, facile 주입 후 impressive한 세포 retention가 있었다. coacervate platform에 캡슐화된 줄기세포는 hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α)를 발현하여 저산소증에 사전 적응할 수 있는 세포군을 형성하였으며 저산소증, 허혈증 및 normoxia 하에서 생존성을 높이고 사멸을 감소시켰다. 또한, multipotent와 angiogenic factors은 HIF-1α 발현에 의해 상당히 향상되었다. in vivo evaluation에서 coacervate platform은 단백질 공장으로서 지속 가능한 방출을 통해 생체적합성과 장기적 세포 보존 능력을 가진 인상적인 혈관 신생을 보여주었다. 따라서 MAP-based water-immiscible, injectable, sticky 및 생체 3D coacervate micro-droplets은 body fluid-rich environments에서 만성 질환에 대한 유망한 방법들을 제공한다.

5. 2019년 4월
Umbilical cord-derived mesenchymal stem cell extracts ameliorate atopic dermatitis in mice by reducing the T cell responses

Scientific Reports | (2019) 9:6623

교신저자 : 울산의대 최진애 교수, 유진호 교수

탯줄(UC-MSCs)의 Wharton’s jelly에서 추출한 Mesenchymal stem cells는 면역 조절 특성을 가지고 있다. 이 연구의 목적은 MSC 추출물(MSC-Ex) 이 an Aspergillus fumigatus (Af) 유도 아토피 피부염(AD) 모델에서 cell의 therapeutic efficacy을 증가시킬 수 있는지 규명하는 것이다. LPS- 또는 TNF-α/IFN-γ stimulated keratinocytes(HaCaT세포)를 MSC-Ex로 treat하고, AFC/c 마우스에서 Af 유도 AD 모델을 확립했다. HaCaT 세포에서 MSC-Ex 처리는 염증성 cytokine(IL-6, IL-1β, IL-4, IL-5 및 TNF-α), INOS 및 NF-κB 레벨을 현저히 감소시키고 anti-inflammatory cytokines (IL-10 및 TGF-β1)을 상향 조절했다. AD 마우스에서 MSC-Ex 그룹은 피부염을 크게 줄였고, 임상 증상 score와 IgE levels도 낮게 관찰되었다. 또한 MSC-Ex-Treated 동물군에서 MSC-Treated에 비해 histological dermatitis scores가 현저하게 낮았다. MSC-Ex treat된 AD 생쥐의 피부 조직 및 T 세포에서 IFN-γ (Th1) 및 IL-17 (Th17), IL-4 및 IL-13 (Th2)의 level이 감소됨을 확인하였다. MSC-Ex의 therapeutic capacity은 lyophilization and reconstitution 후에 유지되었다. MSC-Ex 처리는 피부염을 reproducibly하게 억제하고 AD 생쥐의 피부에 염증성 cytokine의 유도를 억제한다. 따라서 MSC-Ex는 AD의 potential한 새로운 치료제임을 규명 하였다.

6. 2019년 4월
Potential of Allogeneic Adipose-Derived Stem Cell–Hydrogel Complex for Treating Diabetic Foot Ulcers

Diabetes 2019 Apr; 68(4): 837-846

교신저자 : 고대의대 한승규 교수

Mesenchymal stem cells (MSCs)dm 당뇨병을 치료할 수 있는 큰 가능성을 가지고 있다. 그러나 MSC는 상용화되지 않아 임상의가 사용하기 어렵다. 한편, adipose-derived stem cells (ASC)를 함유한 새로운 상업용 약이 개발되었다. 본 연구의 목적은 당뇨성 발궤양 치료에 대한 모든 allogeneic ASC 시트의 가능성을 조사하는 것이었다. 당뇨병성 발궤양 환자 59명은 ASC 치료군(n = 30) 또는 폴리우레탄 필름으로 치료하는 대조군(n = 29)으로 무작위로 분류되었다. 매주 당뇨병 상처에 Allygenic ASC sheet 또는 폴리우레탄 필름을 발랐다. 이 상처을 최대 12주 동안 평가하였다. 8주차에는 treatment group 73%, control group 47%에 대해 완전한 wound closure가 이루어졌다. 12주차에 treatment group에서 82%와 control group에서 53%에 대해 완전한 wound closure를 확인하였다. treatment group과 control group에서의 Kaplan-Meier median times은 각각 28.5일과 63.0일에 종료하였다. 모든 allogeneic ASC 치료와 관련된 심각한 부작용은 없었다. 따라서 모든 allogeneic ASC는 당뇨병 발궤양을 치료하는데 효과적이고 안전하다는 것을 규명했다.

7. 2019년 5월
Fabrication of bacterial cellulose-collagen composite scaffolds and theirosteogenic effect on human mesenchymal stem cells

Carbohydrate Polymers 210:218

교신저자 : UST 박귀덕 교수, 고려대학교 김익환 교수

Scaffold는 줄기세포 분화와 조직 재생에 중요한 역할을 한다. 이 연구에서는 박테리아 셀룰로오스(BC)와 다른 비율의 콜라겐(Coll) (1:1, 3:1, 5:1)으로 구성된 Composite scaffolds를 제작하였다. Composite scaffolds는 interconnected된 porous structure를 보이며 Col scaffold보다 물리적 안정성이 훨씬 우수하며, 최대 400%까지 더 많은 물을 흡수한다. 또한 세포의 attachment와 growth에도 favorable했다. 3주 동안 umbilical cord blood derived mesenchymal stem cells(UCB-MSCs)의 osteogenic induction한 결과, up-regulated된 osteogenic markers (collagen type 1, osteocalcin, bone sialoprotein)가 증가하였고 특히 BC/Coll(5:1)과 함께 단백질과 칼슘 침전물이 상당히 증가하였다. PKH-26 pre-labelled MSC-loaded scaffolds을 마우스 모델에 하위절개 이식되었을 때, BC/Col (5:1)에서 neovascularization를 위한 많은 PKH-26-labelled cells과 of α-smooth muscle actin의 positive signals을 확인하였다. 현재 연구는 우리의 BC/Col composites이 뼈 조직으로 만들어진 scaffold로서 유망할 수 있다는 것을 시사한다.

8. 2019년 5월
Enhanced Transfection of Human Mesenchymal Stem Cells Using a Hyaluronic Acid/Calcium Phosphate Hybrid Gene Delivery System

Polymers 2019, 11(5), 798;

교신저자 : 성균관대학 정지훈 교수

Human mesenchymal stem cells (hMSCs)는 재생의학과 조직공학에서 엄청난 잠재력을 가진다. 그러나 현재 hMSC는 원하는 cell type으로의 분화 등 생체내에서의 행동을 조절할 적절한 방법이 없기 때문에 치료에 사용하기에는 한계가 있다. Genetic modification은 세포를 능동적으로 조절할 수 있는 기회를 제공할 수 있다. hMSC의 유전자 조작의 major hurdles 중 하나는 효율적이고 안전한 유전자 전달 시스템이 없다는 것이다. catechol-derivatized hyaluronic acid (dopa-HA) conjugate로 stabilized된 생체 적합성 칼슘 인산염(CaP) 기반 나노입자가 HMSC에 대한 유전자 전달 매개체로 사용되어 분화가 개선되었다. bone marrow-derived hMSC의 HA와 CD44 사이의 specific한 상호작용 때문에, dopa-HA/CaP는 세포독성이 없는 polyethylenimine(bPEI, MW 25 kDa)보다 hMSC에서 상당히 높은 transfection 효율을 보였다. dopa-HA/CaP에 의한 bone morphogenetic protein 2 (BMP-2 pDNA)과 micro RNA 148b(miRNA-148b)의 결합으로 hMSC의 osteogenic differentiation 가 현저하게 개선되었음을 시사하고 있다.