[학계주요topic] 해외연구동향 2019년 6월
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- Regenerative medicine
Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing. - Nan Liu, Hiroyuki Matsumura, Tomoki Kato, Shizuko Ichinose, Aki Takada, Takeshi Namiki, Kyosuke Asakawa, Hironobu Morinaga, Yasuaki Mohri, Adèle De Arcangelis, Elisabeth Geroges-Labouesse, Daisuke Nanba & Emi K. Nishimura
Nature (April, 2019) https://doi.org/10.1038/s41586-019-1085-7 - 줄기세포는 조직의 항상성 유지를 위해 중요한 역할을 하고 있으나 노화 과정에서의 기능 변화와 기전은 규명되지 않았다. 특히 피부 조직은 인체를 구성하는 조직 중에서 줄기세포의 항상성 유지 기능이 활발하고, 노화에 의한 표현형이 확실하게 나타나는 곳으로, 본 연구에서는 피부조직에서의 연구를 통해 노화 과정에서의 줄기세포의 기능 변화 기전을 이해하고자 하였다. 연구진은 상피줄기세포에서의 COL17A1의 발현이 산화 스트레스 등의 생리학적 원인에 의해 변동하며, 이와 같은 COL17A1의 발현량이 세포 간 경쟁에 대한 원인이 됨을 검증하였다. 생쥐 및 체외 3D 모델에서 COL17A1이 높은 세포들은 인접한 COL17A1 발현이 낮는 세포의 증식을 억제하였으며, 이는 COL17A1 조절에 의한 세포 간의 경쟁이 존재함을 의미한다. 이들 경쟁에 의해 피부 조직은 줄기세포에 의한 항상성이 유지되고 있으나, 결과적으로는 시간의 흐름에 따라 COL17A1의 발현량이 조직 전체에 걸쳐 전반적으로 감소하고 이는 hemidesmosome 및 주변의 멜라닌 형성세포와 섬유아세포의 안정성 감소로 이어져 결국 노화를 유발하는 것으로 보인다. 본 연구진은 또한 COL17A1를 인위적으로 유지시켰을 경우에는 피부 세포의 노화를 방지할 수 있음을 확인하였으며, 이는 향후 피부의 재생, 미용, 관련 질환의 치료를 위한 기술로서 매우 큰 잠재력을 보유하고 있다고 사료된다.
- Disease modelling & Organoids
Human 3D cellular model of hypoxic brain injury of prematurity. - Anca M. Pașca, Jin-Young Park, Hyun-Woo Shin, Qihao Qi, Omer Revah, Rebecca Krasnoff, Ruth O’Hara, A. Jeremy Willsey, Theo D. Palmer & Sergiu P. Pașca
Nature Medicine (May, 2019) https://doi.org/10.1038/s41591-019-0436-0 - 최근 의료 기술의 발전은 조숙아의 생존율을 증가시켰으나, 출생 후 유아의 신체적 미숙에 의한 각종 증상에 대한 예방과 치료 방안 연구가 요구되고 있다. 보고에 의하면 임신 25주 이전 출생한 아기의 80% 이상이 폐 미숙, 저혈압 및 뇌 혈류 조절 부족 등의 이유로 encephalopathy of prematurity가 유발되며, 이는 장기간의 신경 발달 장애를 수반한다. 이러한 미숙아의 대뇌 피질에서 손상에 민감한 세포와 그 분자 기전은 현재까지 알려져 있지 않으며, 이에 따라 본 연구진은 체외 3D 뇌 생체모사체에 저산소 환경을 적용함으로써, 미숙아의 뇌 혈류 부족에 의한 저산소증이 대뇌 피질 형성에 미치는 영향을 연구하였다. 산소 결핍에 의해 특정 단백질의 접힘 구조의 이상을 발견하였으며, 이들의 문제가 대뇌 피질의 성장에 관여하는 중간단계의 신경계 전구세포들의 결핍을 초래하는 것을 규명하였다. 본 연구는 최근 활발히 연구되는 뇌 생체모사체를 이용하여 환경 및 유전적 요인에 의한 질환의 병리 기전을 규명하였으며, 향후 관련 질환의 이해와 치료 방법 모색 연구에 유용한 기술을 제시함으로써 매우 중요한 역할을 할 것이라 기대된다.
- Disease modeling
Comparison of three congruent patient-specific cell types for the modelling of a human genetic Schwann-cell disorder - Bipasha Mukherjee-Clavin, Ruifa Mi, Barbara Kern, In Young Choi, Hotae Lim, Yohan Oh, Benjamin Lannon, Kevin J. Kim, Shaughn Bell, Junho K. Hur, Woochang Hwang, Young Hyun Che, Omer Habib, Robert H. Baloh, Kevin Eggan, Gerald Brandacher, Ahmet Hoke, Lorenz Studer, Yong Jun Kim & Gabsang Lee
Nature Biomedical Engineering (April, 2019) https://doi.org/10.1038/s41551-019-0381-8 - 환자 유래 유도만능줄기세포를 이용한 연구의 발전은 질환의 원인 규명을 위한 유용한 방법으로서 수 많은 연구에 기여하여 왔으나, 여전히 false positive mechanism과 같은 연구의 오류를 해결하기 위한 다양한 노력을 필요로 한다. 이에 본 연구에서는 배아줄기세포, 유도만능줄기세포 및 세포운명직접전환과 같은 현존하는 줄기세포 기술을 이용하여 동일한 질환의 세포를 수립하고 질환의 기전을 비교 분석함으로써 false positive를 배제하고 true-positive mechanism을 선별하는 예시를 보고하였다. 한 예시로서 Charcot-Mrie-tooth 1A (CMT1A) 환자의 Schwann cell을 다양한 줄기세포 기술을 이용하여 확보하였으며, 각각의 기술에 의한 Schwann cell로부터 CMT1A 환자 특이적 병리 기전을 발굴하여 비교 분석 한 결과 하나의 공통된 기전을 최초로 제시 할 수 있었다. 이 연구는 지금까지 시도된 줄기세포를 이용 한 질환 모델링 및 기전 규명 연구의 실패 사례를 설명 가능케 하고 향후의 연구 효율성을 향상시키는 데에 기여 할 것이라 사료된다.
- Development
The bipartite TAD organization of the X-inactivation center ensures opposing developmental regulation of Tsix and Xist. - Joke G. van Bemmel, Rafael Galupa, Chris Gard, Nicolas Servant, Christel Picard, James Davies, Anthony James Szempruch, Yinxiu Zhan, Jan J. Żylicz, Elphège P. Nora, Sonia Lameiras, Elzo de Wit, David Gentien, Sylvain Baulande, Luca Giorgetti, Mitchell Guttman, Jim R. Hughes, Douglas R. Higgs, Joost Gribnau & Edith Heard
Nature Genetics (May, 2019) https://doi.org/10.1038/s41588-019-0412-0 - 수정 이후 배아 발생기 동안 이루어지는 X-chromosome inactivation에 필수적인 X-inactivation center (Xic)의 조절에는 유전체의 물리적 구조, 유전자의 발현 조절과 더불어 non-coding gene으로써 sense-antisense 상호작용을 하는 Xist-Tsix의 역할이 중요한 것으로 알려져 있다. Xic에서의 Xist와 Tsix의 역할은 cis- 형태로 작용함으로써 활성화 X-chromosome과 활성화 X-chromosome의 구분을 가능케 하는 것으로 알려져 있으나, 이러한 특성을 위한 염색체 내의 구조적 특성 및 기전은 명확하게 규명된 바가 없다. 본 연구에서는 Xic의 위치를 특정하는 TADs (topologically associating domains)와 Xist/Tsix의 발현을 줄기세포에서 인위적으로 변경함으로써 X-chromosome의 구조적 특성이 포유 동물의 발달 과정 동안 cis-regulatory mechanism에 의한 X-chromosome 불활성화에 영향을 미치는 기전을 규명하였다. 이 연구는 향후 배아 발생 기전과 X-chromosome 관련 질환의 연구에 매우 중요한 연구 기반이 될 것으로 사료된다.
- Biotechnology & application
Targeted homology-directed repair in blood stem and progenitor cells with CRISPR nanoformulations. - Reza Shahbazi, Gabriella Sghia-Hughes, Jack L. Reid, Sara Kubek, Kevin G. Haworth, Olivier Humbert, Hans-Peter Kiem & Jennifer E. Adair
Nature Materials (May., 2019) https://doi.org/10.1038/s41563-019-0385-5 - 조혈모세포에 대한 유전자 교정 기술 적용은 다양한 질환의 치료에 매주 중요한 역할을 할 것이라 예상되고 있으나, CRISPR의 세포 내 도입시 사용되는 전기충격 혹은 바이러스 사용에 의한 세포 독성의 해결이 요구되고 있다. 본 연구는 CRISPR를 보다 안전하고 효율적으로 조혈모세포 내부에 도입하기 위하여 콜로이드성 금나노입자를 개발하였으며, 이 기술에 의해 세포 내 유전자 교정 과정에서 전기충격과 바이러스의 사용을 배제 할 수 있음을 제시한다. 실제로 인간화 마우스와 인간의 혈모세포를 대상으로 CRISPR를 탑재한 콜로이드성 금나노입자를 도입 한 결과, 타 기술의 이용 시와 비교하여 리소좀에서의 분해도가 감소하고 핵에 도달하는 비율이 증가하여 유전자 교정이 보다 효율적으로 이루어짐을 검증하였다. 본 연구는 낮은 효율, 세포 독성 등의 제약을 해결하는 무독성 고효율 CRISPR 전달 방법을 제시함으로써, 향후 조혈모세포의 조절과 관련 질환의 치료 기술 발전에 기여 할 것으로 기대된다.