작성자: 조명수(에스바이오메딕스)

망막(retina)은 눈의 가장 안쪽에 위치하며 사진기의 필름과 같은 역할을 하는 조직으로 눈의 다른 조직들이 기관의 보호 및 빛의 조절과 같은 물리적인 기능과 관련되어 있다면 망막은 전달된 자극을 전기적으로 신호화하여 시신경(optic nerve)을 통해 뇌에 전달하고 뇌에서 정보화 되도록 하는 기능을 담당하고 있다. 망막은 서로 다른 세포들이 층을 이루는 다층구조로 되어 있는데 최 외각 세포층(눈으로 보면 가장 안쪽)은 세포와 세포가 촘촘하게 붙어 있어서 혈관장벽(blood barrier)을 형성해주는 망막색소상피세포층(Retina pigmental epithelium, RPE)이 위치해 있다. 망막색소상피세포층의 안쪽은 간체(rod)와 추체(cone)로 구분되는 광수용기를 가지는 시각세포(photoreceptor)층이 위치하며 각각의 광수용기는 받아들이는 빛의 파장이 다르다. RPE의 또 다른 기능 중 하나는 광수용기를 흡수하고 재생성 되도록 하는 순환과 관련 된 것으로 RPE의 특성 중 하나인 apical bili를 통한 phagocytosis를 통해 이루어진다. RPE는 색소세포 중 하나로 망막에 산란된 빛을 흡수하고 광산화 스트레스를 제거하여 망막이 유지되도록 하는 역할 또한 수행한다(Beatty S 등., 2000). 시각세포에서 만들어진 신호는 순차적으로 층을 이루는 1, 2차 감각신경세포인 쌍극세포(Bipolar cell)와 신경절세포(Ganglion cell)를 통해 신호강도가 조절되어 시각신경에 전달되고 뇌로 전달되는데 시각신경은 신경절세포의 다발이 연장된 형태이다.

그림1. 망막의 위치 및 구성성분 모식도

연령관련황반변성(노인성 황반변성, Age-related macular degeneration, AMD), 망막색소변성증 Retinitis pigmentosa), 추체-간체이영양증(Cone-rod dystrophy, CRD)등의 망막변성질환은 망막색소상피세포 또는 시각세포의 점차적인 변성과 소실에 의해 발생되는데 병이 진행됨에 따라 시력을 점점 잃어가다가 결국에는 실명에 이르게 된다. 망막변성질환의 주타겟이 되는 망막색소상피세포나 시각세포는 일단 손상이 일어나면 재생이 되지 않기 때문에 처음과 같이 정상적인 상태로의 회복은 현재로서는 불가능하고 질병의 진행을 막고 남아있는 시기능의 보전 및 저시력 기구 처방 등의 보조적인 치료만 가능하다.

최근 퇴행적 난치성 질환들의 치료에 줄기세포를 이용한 세포치료제를 적용하기 위한 연구들이 활발해 지면서 망막변성 치료를 위한 세포치료제 또한 개발 및 임상시험이 진행 중에 있다. 현재 대부분의 임상연구는 세포손상을 억제하는 부분과 RPE 재생을 타겟으로 하고 있지만 최근의 연구들은 시각세포 및 망막전체 재생을 포함하고 있기 때문에 향후 보다 다양한 타겟으로 임상시험이 진행될 것으로 보인다.

현재 망막변성세포치료제로 연구되고 있는 세포는 배아줄기세포, 중간엽줄기세포, 신경줄기세포, 유도만능줄기세포, 그리고 각종 성체세포 등으로 다양하다. 하지만 다른 질환에 적용되는 세포치료제와는 달리 배아줄기세포나 유도만능줄기세포와 같은 전분화능 줄기세포가 주재료로 많이 사용되고 있는데 이러한 이유는 망막세포가 신경/감각계 세포로 다른 성체줄기세포로는 쉽게 만들어지지 않기 때문이다. 앞서 언급했듯이 망막변성의 주요 타겟은 RPE와 Photoreceptor인데 분화 후 일정 계대 동안 증식이 가능하고 형태적으로 구분이 또렸하며 색소침착으로 성숙도를 확인 할 수 있는 RPE 분화 연구가 주로 진행되었고 photoreceptor 분화 연구는 상대적으로 연구가 미비하다. 다른 적응증의 세포치료들과 마찬가지로 각각의 세포치료제들은 서로 다른 치료기전을 가지고 있으며 세포가 생착되어 살아있는 기간, 작용기전에 따라 이식횟수, 이식량, 이식부위 등을 신중하게 고려하여야 한다. 망막의 재생 및 기능대체를 위해서는 배아줄기세포, 유도만능줄기세포, 성체망막세포들이 임상연구에 사용되고 있으며 망막세포사멸과 관련된 환경을 개선시키기 위해서는 항염, 혈관신생억제, 항산화와 관련된 특정인자들을 발현하는 중간엽줄기세포나 유전자를 변형한 성체세포들이 세포치료제로 개발 중에 있다. 같은 망막변성질환이라 해도 병의 진행 정도나 발생원인에 따라 그에 맞는 세포치료제 개발 전략이 필요하며 향후 치료제 개발 이후에도 진단 및 치료제 선택과정이 중요할 것이다. 주로 손상된 망막조직의 재생을 목적으로 하는 배아줄기세포나 유도만능줄기세포유래 세포치료제의 경우 기형종형성 방지를 위해서 분화세포 분리 또는 완전분화 전략이 필요하며 시각세포의 경우 시각세포들간 또는 다음 단계의 시신경들과의 신경망 형성여부가 검토되어야 할 것이다.

Retina degeneration, Cell therapeutics를 keyword로하여 Clinicaltrials.gov에서 검색한 결과 (https://clinicaltrials.gov) 120건의 임상시험 정보가 검색되었으며(2019년 10월) 이중 세포치료제와 관련된 내용을 선별하고 중복되는 치료제 및 취하한 내용까지 포함하면 48건 정도로 정리가 되었다(표1, 2, 3).

이중 20 case(41.7%)가 배아줄기세포로부터 분화된 망막세포를 이용한 세포치료제 이며(표1) 12 case(25.6%)가 골수유래줄기세포(표2), 4 case(8.3%)가 Neurotrophic Factor (CNTF)-Releasing Encapsulated Cell, 제대혈유래줄기세포 및 성체 망막줄기세포가 3 case(6.3%)씩, 2 case(4.2%)가 지방유래줄기세포 유래 세포치료제 이고 태아유래망막세포, 성체망막세포, 췌장세포, 신경줄기세포가 각각 1 case(2.1%)씩(표3) 임상시험에 사용되고 있었다. 유도만능줄기세포를 이용한 경우는 일본을 중심으로 연구가 활발한데 아직 Clinicaltrial.gov에는 임상시험 중인 경우로 검색되지 않았다. 배아줄기세포유래 줄기세포치료제의 구성물은 모두 RPE였으며 대부분 황반병성을 적응증 타겟으로 하고 있고 2 case만 망막색소변성증을 적응증으로 제시하고 있었다. 배아줄기세포유래 망막변성 치료제로 진행한 최초의 임상시험은 ACT사에서 개발되어 차바이오텍과 함께 임상시험을 진행했던 임상시험으로 배아줄기세포유래 RPE세포가 주 성분인 MA09-hRPE로 스타가르트병을 대상으로 시작하여 황반변성 등으로 적응증을 늘려 진행 중이며 안전성과 함께 임상 1/2상 결과가 발표되었다. 안전성관련 문제가 되는 이슈가 없었으며 시각기능의 일부 개선이 보고된 바 있다. 차바이오텍에서는 핵치환 배아줄기세포를 이용한 세포치료제의 임상시험도 진행 중이다. 골수유래줄기세포 등 성체줄기세포를 이용한 임상시험은 치료기전을 염증 및 세포손상억제에 두고 있는 만큼 보다 다양한 망막변성질환을 적응증으로 시험을 진행 중이다. 췌장 세포를 이용한 망막변성치료제는 당뇨성 망막변증을 타겟으로 하고 있으며 경피경간문맥색전술(percutaneous transhepatic portal embolization)을 통해 이식하는 것으로 볼 때 적응증은 망막변성이나 망막변성을 직접적으로 치료한다기 보다는 당뇨병증 개선을 통해 치료를 유도하는 것으로 보인다.

국가별로는 미국이 22(46%)건으로 가장 활발한 임상시험이 진행되고 있었으며, 중국 6(12.5%), 브라질 5(10.4%), 한국3(6.3%), 영국3(6.3%), 일본, 캐나다, 프랑스, 폴란드, 스페인, 러시아, 이집트, 인도, 요르단이 각 1(2.1%) case씩 보고 되었다.

표1. 배아줄기세포 유래 망막세포치료제 임상시험 현황

표2. 골수유래줄기세포 망막세포치료제 임상시험 현황

표3. 기타 줄기세포 및 성체세포 유래 망막세포치료제 임상시험 현황

망막변성과 관련된 질환의 세포치료제 임상연구는 손상된 조직의 재생과 환경적 치료가 동시에 진행되고 있는 대표적인 세포치료제 개발 사례로 세포의 기원 및 조작방법이 다양하며 임상진행 정도도 타 적응증에 비해 상대적으로 빠르게 진행되고 있기 때문에 가까운 시일 내에 세포치료제 출시가 기대되고 있다. 임상시험사례로 볼 때 41.7%가 배아줄기세포로부터 분화된 RPE를 이용한 치료제로 타 적응증 분야에 비해 전분화능 줄기세포를 이용한 사례가 많으며 대부분 망막재생을 기전으로 하고 있어 재생치료의 전형적인 모델이라 할 수 있다. 성체 망막줄기세포 또는 성체세포를 이용한 임상시험 역시 RPE 재생을 목표로 임상시험 중인데 배아줄기세포유래 망막세포의 경우 안전성에 대한 이슈가 존재하고 성체줄기세포 또는 성체세포의 경우 quality control이 가능한 다량의 세포를 확보 하는 전략이 필요하다.

망막변성에 따라 소실되는 세포는 RPE와 시각세포인데 현재 임상시험이 진행중인 세포치료제의 대부분은 RPE에 편중되어 있다. 이러한 이유는 광수용체를 가지면서 빛에 의한 자극을 전기적 신호로 바꾸어주는 기능을 가지는 시각세포로의 분화가 쉽지 않기 때문인데 RPE를 타겟으로 현재 진행중인 임상시험들이 만족할 만큼 시각개선 효능을 보여주지 못하는 이유 중에 하나이기도 하다. RPE와 시각세포는 어느 한쪽이 문제가 발생 할 경우 결국 두 세포 모두 소실이 되기 때문에 RPE에 문제가 있는 초기환자만이 RPE 세포치료제로 질환을 극복할 수 있다. 향후 보다 광범위한 망막병증에 적용이 되기 위해서는 향후 시각세포치료제도 함께 공급이 되어야 할 것이다.

망막변성질환은 유전적 원인, 당뇨병, 염증 및 혈관침투 등 다양한 원인에 의해 발생되는데 근본적인 질환발생환경을 개선하지 않는다면 손상된 망막조직을 재생한다 하더라도 결국 또다시 손상되는 사이클이 반복될 수 있다. 그렇기 때문에 세포 재생과 함께 질환환경을 개선하는 치료가 함께 진행이 되어야 하며 이러한 측면에서 유익한 환경개선인자를 공급하는 중간엽줄기세포나 유전자변형세포치료제의 공급도 완전한 질환극복을 위해 중요하게 고려되어야 할 것이다.