[국내연구자 연구] 국내연구동향 2019년 12월
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- 1. 2019년 9월
Patient-derived lung cancer organoids as in vitro cancer models for therapeutic screening. - Nat Commun. 2019 Sep 5;10(1):3991
교신저자: 서울아산병원 장세진 교수 - 폐암은 암 사망 원인 중 1위인 고위험 암으로 혁신적인 항암제와 치료법 개발이 필요하지만 환자 별 암조직의 조직학적 특성과 유전체 변이 특성이 매우 다양하고 실험동물의 활용이 어려워 대체 플랫폼인 암 오가노이드의 개발이 절실한 상황임. 본 연구팀은 환자의 폐암 조직을 소량 채취하여 생체와 유사한 구조에서 3차원으로 배양하는 기술을 개발했으며, 폐암 세포가 생존하는데 필요한 여러 성장인자들을 조합해 최적화한 배양액을 만들어 정상세포는 억제하고 암세포만 자라게 해 생체와 유사한 암 조직구조를 이루게 하는데 성공하였음. 확립한 환자유래 폐암 오가노이드는 모체가 되는 각 환자의 폐암 조직 유형과 일치했고, 유전체 변이 특성도 그대로 재현하고 있었으며 장기간 배양과 보관이 가능함. 또한 치료제 개발 플랫폼으로 활용하기 위해 미세유체 생리시스템을 이용하여 암 오가노이드를 바이오칩 위에 빠르게 안착하고 배양한 뒤 약물평가를 하는 미세유체칩 원스톱 시스템을 개발하였음. 이 연구를 통해 독자적인 암 오가노이드 배양기술을 확보함으로써 서울아산병원에서 보유한 국내 최대 수준의 풍부한 임상데이터와 유전체 분석기술을 바탕으로 한국형 정밀의학 모델을 개발했으며, 폐암 오가노이드 바이오뱅킹 구축 및 정밀의학용 진단 플랫폼으로 활용할 수 있을 것으로 전망됨.
- 2. 2019년 10월
Sustained perfusion of revascularized bioengineered livers heterotopically transplanted into immunosuppressed pigs - Nat Biomed Eng. 2019 Oct 14
교신저자: 연세대 주동진 교수 - 임상적으로 말기 간부전 혹은 급성 전격성 간부전 등의 상황에서 유일하게 환자를 치료할 수 있는 방법은 간이식이나 이식 가능한 장기의 부족이 큰 문제임. 이를 해결하기 위한 방법으로 인공장기를 개발하려는 노력들이 많이 진행중인데 특히 돼지의 간을 탈세포화하여 스캐폴드를 만들고 인간 세포를 재세포화 시켜 이식 가능한 장기를 만들고자 하는 시도가 많음. 그러나 이 장기를 생체 이식 시 혈류 유지가 불가능하다는 근본적인 문제가 있음. 이를 해결하기 위해 본 연구진은 돼지 간 스캐폴드에 HUVEC을 이용하여 재혈관화를 한 후 동종 이식하여 장기간 혈관 개존을 보여주는 이식모델을 개발하였음. 염증반응 억제를 위한 염증억제제 투여와 비장적출술을 실시한 결과, 10일여 동안 혈액 관류가 문제없이 이루어짐을 관찰함. 연구 진행 중 인공간의 혈관내피세포의 기능을 평가하기 위한 비침습적 방법으로 포도당 소비 효율을 측정하여 이것이 이식 후 혈관 개존율 유지에 밀접한 상관관계를 가진다는 것을 밝혀냄. 또한 재혈관화 된 이식 간 내에 간세포 구조와 간세포 특이마커들이 증가함으로써, 재혈관화를 선행한 돼지간 스캐폴드를 이용하여 간이식에 활용도를 높이는 방안을 임상에서 활용할 수 있는 가능성을 제시하였음.
- 3. 2019년 10월
Bone marrow CX3CR1+ mononuclear cells relay a systemic microbiota signal to control hematopoietic progenitors in mice - Blood. 2019 Oct 17;134(16):1312-1322.
교신저자: 포항공대 이승우 교수 - 본 연구팀은 장내미생물 신호가 폐와 간, 뇌, 골수 등 인체 다른 조직에 전달되는 과정을 밝히고, 이를 통해 골수에서 면역세포를 만드는 과정을 확인하였음. 연구팀은 장내미생물이 골수의 조혈작용을 조절해 면역세포인 백혈구를 만들어낸다는 사실에 주목하고 그 과정을 연구한 결과, 장내미생물 DNA를 포함해 미생물 신호가 혈액 안에 만들어지고 이 신호가 혈류를 통해 골수로 이동해 CX3CR1+라는 '단핵구세포'에 포착된다는 사실을 확인함. 미생물 신호를 인식한 단핵구세포는 이후 신호 전달을 위해 다양한 사이토카인을 분비하여 혈액세포가 되기 전단계의 어린 세포인 조혈전구세포에 영향을 미쳐 그 수를 조절하거나, 백혈구와 대식세포 등 병원체를 먹어서 파괴하는 ‘미엘로이드’ 계열 면역세포들을 많이 만들어내도록 촉진하는 등 혈액세포의 생성과 분화, 성숙에 기여함. 본 연구를 통해 장내미생물 신호가 어떻게 장을 넘어서 전신조직 반응을 조절하는지 기전을 최초로 밝혔을 뿐 아니라 장내미생물 신호전달 경로를 이용해 체내 다른 조직의 면역반응을 조절하거나 암, 염증성 질환 치료에 응용할 수 있을 것으로 기대됨.
- 4. 2019년 10월
Hydrogel Nanospike Patch as a Flexible Anti-Pathogenic Scaffold for Regulating Stem Cell Behavior - ACS nano. 2019, 13, 10, 11181-11193
교신저자: 전남대 김장호 교수, UNIST 정훈의 교수 - 본 연구팀은 생체 내 줄기세포가 나노스케일의 구조적 환경에 노출되어 있음에 착안하여 줄기세포의 기능을 촉진시킬 수 있는 생체재료 기반의 특이적 나노구조체를 개발하고자 하였음. 이를 위해 줄기세포에 적당한 구조적 자극을 줄 수 있는 지지체를 제작할 수 있는 나노소재부품 기술을 개발하였음. 이를 기반으로 하이드로젤 소재의 나노지압패치를 제작하고 줄기세포의 주요 기능인 분비물(성장인자 등) 및 특정 세포(뼈세포, 연골세포, 지방세포 등)로의 분화를 촉진시킬 수 있음을 확인함. 이렇게 제작된 나노지압패치에 줄기세포를 결합시킨 줄기세포 패치를 이용하여 두개골이 손상된 쥐의 골 조직 재생을 향상시킬 수 있음을 증명함으로써 손상된 조직을 치료할 수 있는 의료기기 및 세포치료제로서의 가능성을 확인하였음. 동시에 박테리아의 바이오필름 형성을 억제함으로써 줄기세포 배양효과를 극대화하여 나노바늘구조 지압패치의 적절한 구조적 자극에 따라 줄기세포 기능 및 조직재생을 촉진하는 동시에 박테리아의 바이오필름은 억제할 수 있는 나노소재부품 기술을 개발하였음. 본 연구결과는 줄기세포 기능 향상 및 특정 세포로 분화와 함께 박테리아의 바이오필름을 억제하는 생체소재를 활용한 차세대 임플란트 등의 의료기기 혹은 줄기세포 기반의 바이오의약품 및 조직재생 치료제 개발에 활용할 수 있을 것임.
- 5. 2019년 10월
Dual-Modal Imaging-Guided Precise Tracking of Bioorthogonally Labeled Mesenchymal Stem Cells in Mouse Brain Stroke - ACS Nano. 2019 Oct 22;13(10):10991-11007
교신저자: KIST 김광명 박사, 동국대 김동억 박사 - 줄기세포는 뛰어난 조직재생능을 가지지만, 인체에 이식한 줄기세포의 분화 과정을 적절히 제어하기 어렵다는 점이 임상 응용의 걸림돌이었으며. 이를 해결하기 위해서는 먼저 줄기세포의 생존과 이동, 분포 등을 정확히 파악하는 방법이 필요함. 이를 위해 본 연구진은 인체에 이식한 줄기세포를 추적하는 신개념 줄기세포 표지 및 영상화 기술을 개발하였는데, 생체 적합성이 높은 조영제 나노입자를 줄기세포에 결합시켜 장기간 형광영상과 자기공명영상(MRI)의 복합영상으로 모니터링 할 수 있게 하였음. 기존의 세포 표지기술은 조영제 또는 조영제가 함유된 나노입자를 줄기세포에 직접 표지하거나 유전자 조작을 통해 영상화가 가능한 세포로 전환해야 하기 때문에 줄기세포 고유의 전분화능과 인체 안전성 저하의 우려가 제기되어 왔음. 본 연구진은 생체 적합성이 높고 줄기세포의 전분화능에도 영향을 주지 않는 신개념 표지 기술 개발을 위해 당대사공학 및 생물직교성 무동 클릭화학을 이용하여 줄기세포 표면에 안전하게 표지할 수 있는 화학수용체를 만드는 한편, 이와 특이적으로 결합하는 산화철 기반의 복합조영제 나노입자를 개발해 줄기세포의 영상신호를 극대화하는 고감도 복합영상 획득에 성공하였음. 이 기술을 사용하여 연구팀은 이 기술을 이용한 뇌졸중 동물모델 실험을 통해 근적외선 형광영상 및 MRI 영상을 통해 14일 간에 걸쳐 장기간 안정적으로 관찰할 수 있었음. 이 연구를 통해 개발된 줄기세포 표지 및 추적기술은 뇌에 이식한 줄기세포의 치료 효과를 고감도 복합영상으로 장기간 추적할 수 있게 하는 기술로 향후 뇌 질환용 줄기세포 치료제 개발과 효능 예측에 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 전망됨.
- 6. 2019년 11월
Anti-oxidant activity reinforced reduced graphene oxide/alginate microgels: Mesenchymal stem cell encapsulation and regeneration of infarcted hearts - Biomaterials 2019 Dec;225:119513.
교신저자: GIST 이재영 교수 - 본 연구는 치료목적으로 투여된 중간엽 줄기세포가 주사과정 중 세포가 받는 전단응력에 의해, 이식 후에는 산화스트레스, 면역체계에 의해 세포의 생존율과 생착률이 낮아 치료효능이 떨어진다는 단점을 보완하기 위해, 항산화능을 갖는 마이크로사이즈의 주사형 산화그래핀/알긴산 수화젤에 세포를 담지(Encapsulation)하여 심근경색 이후 발생하는 산화스트레스를 환경에서 중간엽 줄기세포를 보호하고 치료효율을 높이는 시스템을 고안하였음. 수화젤의 항산화능은 산화 그래핀의 농도와 환원 시간 조절을 증진시키며, 수화젤 내부에 담긴 중간엽 줄기세포는 산화스트레스 환경에서 높은 생존율을 보였을 뿐 아니라 함께 배양된 심근세포의 생존율과 성숙도가 향상되었음. 이러한 줄기세포 함유 수화젤의 생체 내 효능을 검증하기 위해 실험용 마우스에 심근경색을 유도 후 환원된 산화 그래핀·알긴산 수화젤에 담긴 중간엽 줄기세포를 심장에 주입하였을 때 2주 후에는 심실의 섬유화가 유의미하게 감소했으며 심초음파 검사를 통한 심장 기능의 회복도 확인할 수 있었음. 본 연구를 통해 개발된 세포 전달 시스템은 심근경색뿐 아니라 다양한 질병 치료를 위한 효과적인 줄기세포 전달용 플랫폼이 될 것으로 기대됨.
- 7. 2019년 11월
Phosphorylation of TFCP2L1 by CDK1 is required for stem cell pluripotency and bladder carcinogenesis - EMBO Mol Med. 2019 Nov 11:e10880
교신저자: 울산대 신동명 교수 - 방광암은 남성에서 4번째로 흔히 발생하는 악성종양으로 서구화된 식습관과 환경오염, 고령화로 인해 국내에서도 발생률이 꾸준히 증가하고 잇으며, 재발율이 높아 꾸준한 관리가 요구되며 치료비용이 가장 높은 암임. 특히 방광암의 75%를 차지하는 표재성 방광암은 재발이 잦고 전이 시 예후가 좋지 않아 생존율이 5%에 불과함. 방광암 줄기세포의 존재가 방광암의 높은 재발률과 항암치료 내성의 주요 원인으로 제기되어 왔지만 줄기세포성이 형성되는 정확한 기전은 밝혀지지 않았음. 본 연구진은 배아줄기세포와 성체줄기세포의 줄기세포성 조절에 TFCP2L1이 중요한 기능을 담당하며, 세포가 분열하는 과정에 필수적인 단백질인 CDK1가 TFCP2L1단백질을 직접 인산화하여 줄기세포성과 세포주기 관련 유전자 발현을 강화하고 세포분화 유전자들의 발현을 억제하는 것을 확인하였음. 이를 바탕으로 방광암 환자 400명의 방광암 조직에서 면역조직화학염색을 통해 CDK1과 TFCP2L1의 과다 발현 현상과 TFCP2L1의 인산화를 확인한 결과 방광암의 악성도, 근육 침윤성, 림프절 전이, 다른 장기로의 전이에 영향을 미쳤으며, 환자 사망률 증가와 밀접한 관련성이 있음을 확인함. 이번 연구결과는 그동안 명확히 규명되지 않았던 방광암의 병리기전에 대한 이해를 높이는 데 큰 역할을 했으며, 방광암의 높은 재발률과 항암 치료 후 내성을 설명하는 가장 주목되는 이론으로 줄기세포성의 중요성이 제시되고 있는 만큼 이번 연구를 통해 방광암 줄기세포성을 표적으로 하는 새로운 방광암 치료법들을 개발할 수 있을 것으로 기대됨.
- 8. 2019년 11월
Stem cell spheroids incorporating fibers coated with adenosine and polydopamine as a modular building blocks for bone tissue engineering - Biomaterials. 2019 Nov 25:119652.
교신저자: 한양대 신흥수 교수 - 줄기세포 집합체 (spheroid)는 뼈조직 재생에 적용할 수 있는 중요한 기능성 구조이지만, 생화학적 활성 신호를 전달하는 효율적인 방법은 아직 연구가 필요함. 이 논문에서 연구진들은 3D형태의 뼈 미세환경 모사체를 만들기 위해 아데노신 리간드 변형 섬유 절편(fiber fragment)를 제작하였음. 즉, Poly(ι-lactic acid) (PLLA) 나노섬유 시트를 aminolysis 과정을 통해 부분적으로 분절된 섬유(fragmented fiber) 형태로 변형한 뒤 아데노신을 one-step polydopamine 코팅을 이용하여 안정적으로 도입시켰음. 이후 제작된 섬유구조는 사람 지방 유래 중간엽 줄기세포와 함께 안정적인 구체형태로 조립되었음. 구체 내의 아데노신은 A2bR 신호체계를 안정적으로 활성화 시켰으며, 뼈형성 마커인 runx2, opn, ocn 및 osx 마커의 발현을 현격하게 증가시키고 미네랄 침착을 유도하였음. 반대로 지방세포로의 분화는 크게 억제하였음. 이러한 구체를 동물모델의 피하에 이식했을 때 뼈의 이형성을 촉진시켰을 뿐 아니라 뼈 조직의 재생도 크게 증가시켰음. 본 연구를 통해 개발된 섬유분절 함유 줄기세포 구체는 뼈 재생에 핵심적인 아데노신을 효과적으로 전달함으로써 뼈 손실을 위한 효과적인 치료법으로 활용할 수 있을 것임.
- 9. 2019년 12월
Lotus seedpod-inspired hydrogels as an all-in-one platform for culture and delivery of stem cell spheroids. - Biomaterials. 2019 Dec;225:119534.
교신저자: 한양대 신흥수 교수 - 줄기세포가 자발적으로 뭉쳐 형성된 구형의 3차원 세포 집합체 (spheroid) 제작을 통해 생체 내와 유사한 미세 환경을 조성하고 이를 통해 줄기 세포의 기능을 강화하려는 시도가 이루어지고 있음. 그러나 현재 스페로이드의 배양 기술 자체에만 연구가 집중되어 있을 뿐 그것을 어떻게 효과적으로 원하는 부위에 이식할 것인지에 대한 연구가 부족한 실정임. 본 연구팀은 연꽃의 씨를 담고 있는 연밥(lotus seedpod)의 구조와 기능을 모사하여 줄기 세포 스페로이드를 원하는 부위에 대면적으로 이식할 수 있는 방법을 개발함. 연꽃의 구조와 유사한 microwell에 지방유래 줄기세포를 도입하면 자연적으로 높은 생존비율을 가지는 구체가 형성되며, fibronectin을 도입시 구체를 효과적으로 붙잡아둘 수 있었으며, 37도의 온도에서는 구체가 이 구조체에 붙어 있었고, 4도로 온도를 내리면 분리가 됨을 확인함. 이런 특성을 활용하여 원하는 부위에 효과적으로 구체를 전달할 수 있었으며, 동물 모델의 창상치유 모델에서 뛰어난 치료효과를 나타냄을 확인하였음. 이 기술을 활용하면 화상, 궤양 등 넓은 면적의 개방창을 가진 환자의 새로운 치료법으로 사용될 수 있을 것임.
- 10. 2020년 1월
Hierarchical microchanneled scaffolds modulate multiple tissue-regenerative processes of immune-responses, angiogenesis, and stem cell homing - Biomaterials. 2020 Jan;227:119548.
교신저자: 단국대 김해원 교수 - 스캐폴드를 물리화학적으로 조작하여 손상 조직의 생체 내 미세환경을 모사하는 것은 자가재생능을 증진시키는 데 중요하며 손상치유 과정에서 면역반응, 혈관신생, 줄기세포 이동과 분화는 핵심적인 과정임. 본 연구에서 연구진은 단계적 구조(microchanneled)를 갖는 3D 프린팅 스캐폴드 (μCh)를 제작하여 이러한 생리적 세포반응을 유도하고 조직재생과 재구조화를 촉진하고자 하였음. μCh은 체내 이식 후 24시간 내 호중구의 세포 외 그물형성(trap formation)을 억제함과 동시에 스캐폴드 내 생존 세포의 숫자를 증가시켰음. μCh의 표면에 부착된 대식세포들은 염증완화에 도움이 되는 M2 세포의 특성을 가지고 있었으며 중간엽 줄기세포의 이동도 비교군에 비해 크게 증가하였으며 이는 줄기세포 이동에 필수적인 SDF1이 μCh내부에 구획화 되었기 때문임. 또한 혈관 신생인자인 VEGF가 μCh내부에 더 높은 농도로 존재함으로써 신생혈관의 발생도 μCh에서 더 활발하게 관찰되었음. 이러한 μCh의 조직재생 촉진능은 뼈 결손 모델에서 입증되었으며, 6주간의 실험에서 μCh 이식군이 더 빠른 뼈기질의 침착과 뼈재생을 보였음. 따라서 μCh 스캐폴드가 더 뛰어난 조직재생능을 보조할 수 있는 3D 플랫폼이며, 이를 활용하여 다양한 조직손상 및 결손 모델에 적용할 수 있을 것임.