Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)는 운동신경세포만 선택적으로 사멸하는 질환으로 대뇌 피질의 위운동신경세포 (upper motor neuron)와 뇌간 및 척수의 아래운동신경세포 (lower motor neuron) 모두가 점차적으로 파괴되다가 병이 진행되면서 결국 호흡근 마비로 수년 내에 사망에 이르게 되는 치명적인 질환이다. ALS의 원인에 대하여 여러 가지 가설은 존재하지만 아직 명확하게 밝혀지지 않은 상태이다. ALS에 대한 유일한 치료제인 Riluzole은 여러 임상연구에서 생존 기간을 약 2~3개월 연장하는 미약한 효과만을 나타냈다. 줄기세포에 대한 연구가 활발하게 진행되면서 최근에 줄기세포치료가 ALS에 대해 효과를 가질 수 있다는 가능성이 제시되었고 또한 많은 연구가 진행 중이다. 본 리뷰논문에서는 줄기세포를 이용하여 ALS를 치료하기 위한 다양한 방법과 그 결과에 대해 간략히 살펴보고자 한다.

줄기세포는 자기 재생능과 다분화 능력으로 특징지어지는데 그 종류는 배아줄기세포와 성체줄기세포로 크게 구분할 수 있다. 특히 성체줄기세포는 다양한 조직에서 발견되는데 특히 뇌에 존재하는 줄기세포인 neural stem cell (NSC)는 neurons, astrocytes, oligodendrocytes 등으로 분화 될 수 있다. 그러나 이러한 줄기세포를 ALS를 포함한 신경계 질환에 응용하기 위해서는 많은 극복해야 할 장애물들이 존재하고 있다.

3-1. 줄기세포 유래 운동 신경

줄기세포치료는 주로 손상된 운동신경을 줄기세포 기원의 새로운 운동신경으로 교체하는 것과 줄기세포에서 분비되는 각종 neutrophin의 운동신경 보호효과에 초점을 맞춰서 연구 중이다. 여기서 사용되는 줄기세포도 역시 배아줄기세포와 성체줄기세포 모두 가능하다. 마우스의 배아줄기세포와 신경줄기세포에서 분화된 운동신경을 척수성 근위축 모델쥐에 이식한 결과 생존기간연장과 axon terminal의 기능향상을 나타내었다. 하지만 ALS 환자를 대상으로 배아줄기세포에서 유래한 운동신경을 이식한 결과에서는 병의 진행과 증상의 완화에 별다른 효과를 보이지 않았다. 이러한 줄기세포를 이용하는데 있어서 해결되어야 할 문제점은 종양 형성, 분화의 어려움, 이식세포의 생착 등이 있다.

3-2. ALS에서 이용되는 다른 종류의 줄기세포

골수에는 서로 다른 계통의 전구세포를 만드는 두 종류의 줄기세포인 hematopoietic stem cell (hSC)와 mesenchymal stem cell (MSC)가 존재한다. 이러한 줄기세포는 여러 가지 신경성장인자의 분비를 증가시키고 한정된 숫자로 존재하는 oligodendrocyte 전구세포들의 증식을 촉진하기도 한다. 특히 자가유래 MSC를 이용할 경우에는 몇 가지 장점이 존재한다. 첫째, 골수에서 MSC를 분리하기가 쉽고 둘째, in vitro에서 증식시켜 많은 세포를 얻을 수 있고 셋째, neural-like, glial-like, astrocytic-like 세포들로 다양하게 분화할 수 있는 가능성이 있으며 넷째, 면역거부반응을 걱정하지 않아도 된다. 마지막으로 자가유래 MSC는 종양으로 발전할 가능성이 적다. 그러나 이러한 세포를 ALS환자에 이식했을 때 그 특유의 degenerative environment에 의해 이식된 세포도 잘 생착하지 못하고 사멸할 가능성도 있다.

3-3. 유도만능줄기세포: 질병 모델과 치료제 개발의 미래

환자 유래 유도만능줄기세포가 척수성 근위축 또는 ALS의 치료에 도움을 준다는 연구가 있다. 이러한 방법의 가장 큰 장점은 공여자와 수여자 모두 같은 사람이므로 거부반응을 일으키지 않는 다는 것에 있다. 반면에 고려되어져야 할 사항은 가장 좋은 임상결과를 얻기 위한 최적의 투여 부위와 방법을 찾는 것에 있다. 하지만 줄기세포를 유도함에 있어서 낮은 줄기세포 유도율과 유도에 사용되는 여러 oncogenes와 retrovirus에 의한 높은 teratoma 형성율은 그 적용에 있어 해결되어야 할 문제이다.

줄기세포를 이식하는 경로는 systemic과 local등 두 가지로 나눌 수 있다. Systemic 경로는 intravenous delivery가 대표적이나 투여된 줄기세포가 blood-brain barrier를 통과하는지는 확실치 않다. 이러한 방법은 쉽고 최소 침습적이나 이식 시 상당히 많은 양의 줄기세포를 필요로 한다. 이러한 방법은 임상실험에서 뇌와 척수의 pro-inflammatory cytokines를 줄이는데 도움을 주는 것으로 알려졌다. 또한 CNS는 immune-privileged site이기 때문에 이식 후 특별히 면역을 억제할 필요는 없다. 요추에서 intrathecal injection은 매우 효과적이고 최소 침습적이며 저비용의 방법으로, 여러번 투여할 때도 편리하게 이용될 수 있다. ALS에서 intramuscular transplantation은 병의 진행을 상당히 지연시키는 역할을 하였다.

다양한 줄기세포를 이용한 여러 시도들이 보고되어 왔으나 안전성, 최적의 세포수, 세포의 소스, 투여 경로 등에 대한 확립이 없어 임상으로 응용하기에는 많은 제약이 따르기도 하였다. Mazzini등은 ALS 환자를 대상으로 MSC 이식의 효과를 연구하였으나, 특별한 부작용도 효과도 관찰하지 못하였다. 한 연구에서 이식된 MSC는 생착하고 이동하여 ALS 동물모델에서 신경의 퇴화를 감소시키기도 하였다. 다른 임상시험에서 15명의 multiple sclerosis 환자와 19명의 ALS 환자를 대상으로 골수 유래 자가 MSC를 이식한 결과 25개월 까지도 특별한 부작용은 발견되지 않았으며, 일부 환자에서는 증상의 안정화 또는 개선을 나타내었다. 자가 말초혈액줄기세포의 intrathecal injectioin은 또 다른 대안이 될 수 있다. Janson 등이 말초혈액에서 분리한 CD34+ 세포를 세명의 ALS 환자에게 이식한 결과 부작용은 없었으나 효과 또한 관찰되지 않았다. 최근에 G-CSF로 mobilized된 말초혈액줄기세포를 여덞명의 ALS 환자에게 투여한 연구에서도 특별한 부작용은 없었으나 치료효과 또한 없었다. 그러나, 최근에 남녀 각각 5명을 대상으로 한 연구에서 CD133+ 조혈모세포를 이식한 결과 생존율의 향상을 보였으나 정확한 기전은 밝혀지지 않았다. Deda 등의 연구에서도 골수유래 조혈모세포를 ALS환자 13명의 경추 부분 척수에 투여한 결과, 9명의 환자에선 증상의 호전이, 1명의 환자에서는 무변화, 3명의 환자에서 사망을 나타내었다. 이는 조혈모세포 이식을 통한 치료가 상당한 가능성이 있음을 나타낸다. 마지막으로, 줄기세포를 척수에 투여하는데 있어 가장 안전하고 효과 높은 방법의 개발이 절실히 요구된다.

결론적으로 ALS의 줄기세포치료 효과에 대해 명확한 근거나 확신이 없는 현재 상황에서, 아직 밝혀지지 않은 여러 가지 질문들에 대한 해답을 다양한 전임상 및 임상 실험을 통해 얻는 것이 선행 되어야 한다. 즉, 어떤 종류의 줄기세포가 가장 안전하면서도 효과적일지, 어떤 방법으로 줄기세포를 투여하는 것이 가장 적합할지, 어떤 환자를 대상으로 할지, 병의 진행과정에서 언제 줄기세포를 투여할지, 어떤 방법으로 투여 후의 기능적인 향상에 대한 평가를 할지, 얼마나 오랫동안 추적 관찰을 할지 등에 대한 명확한 근거가 마련 되어야 할 것이다.